《中标自然基金标书1》.pdf

杰弗森SCI论文编辑部 （一）立项依据与研究内容（4000-8000 字） 1.项目的立项依据 （研究意义、国内外研究现状及分析，附主要参考文献目录。） （基础研究需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；应用研究需结合国民经济 和社会发展中迫切解决的关键科技问题来论述其应用前景。） 目前，移植排斥反应仍然是制约肝移植疗效的主要原因。虽然由于免疫抑制 剂的临床应用，肝移植的1 年的存活率大幅度提高，已超过了80%。但是终生服用 免疫抑制剂不仅成为患者沉重的经济负担，而且造成机体的免疫功能低下，可能 促进肝炎及肿瘤复发，诱发感染、肿瘤等疾病。因此，找寻诱导特异性移植耐受 的新方法，是克服移植排斥反应的最佳途径。 特异性移植耐受是指在无需使用免疫抑制药物的情况下，受者的免疫系统对同 种异体或异种供体抗原长期不发生免疫反应，而对其它抗原可发生正常免疫应答 的状态。目前认为，诱导机体产生免疫耐受涉及免疫清除、免疫失能、免疫抑制 [1] 和免疫忽视四类机制 。根据以上诱导免疫耐受的机制，学者们发展出许多诱导移 植耐受的新方法[2]：(1)在胸腺内直接注射表达供体抗原的细胞，在胸腺内通过克 隆清除诱导免疫耐受。(2)利用骨髓移植造成造血细胞嵌合体诱导耐受。(3)阻断T 细胞活化的共刺激信号通路。(4)输注供体树突状细胞(Dentritic cell，DC)诱导 耐受。(5)针对T 细胞粘附和活化相关分子的单克隆抗体：抗T 细胞及T 细胞亚群 部 的单抗；抗粘附分子或细胞因子的单抗。(6)其它特异性免疫抑制的方法：合成肽 辑 阻断 TCR 对同种异体抗原的识别；合成肽阻断趋化因子及其受体。以上方法均不 编 同程度地诱导了对供体抗原的耐受，但它们存在如下不足：(1)成年人胸腺已经萎 文 缩，无法在胸腺内直接注射表达供体抗原的细胞，故该方法适用范围大大受限。 论 (2)供体骨髓移植能诱导部分耐受，但不易控制嵌合程度，移植物抗宿主病(graft I C versus host disease，GVHD)的发生率大大增加。(3)DC诱导的淋巴细胞失能状态 S 可通过给予外源性IL-2 而逆转；感染或其它因素引起机体强烈的免疫应答，产生 森 弗 大量的IL-2 等细胞因子也可以通过旁效应解除失能的细胞克隆；失能状态的维持 杰 需要抗原的持续存在，抗原的去除也能逆转失能。(4)阻断协同刺激通路、应用针 对 T 细胞粘附和活化相关分子的单克隆抗体、合成肽阻断 TCR 对同种异体抗原的 识别、阻断趋化因子及其受体等方法能诱导出确切的免疫抑制，但是其作用范围 杰弗森SCI论文编辑部 杰弗森SCI论文编辑部 是全身性的、非特异性的，且一旦中止阻断剂的供给，则移植耐受消失。总之， 目前诱导移植耐受的方法存在非特异性、容易逆转、实际操作困难等缺陷。 肝移植排斥反应启动时，首先表现为淋巴细胞对汇管区中央静脉周围的浸润， 随着排斥反应的进展，淋巴细胞的损伤导致小叶间胆管上皮细胞、中央静脉内皮 细胞的炎症，最后波及