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《中标自然基金标书1》.pdf
杰弗森SCI论文编辑部
(一)立项依据与研究内容(4000-8000 字)
1.项目的立项依据 (研究意义、国内外研究现状及分析,附主要参考文献目录。)
(基础研究需结合科学研究发展趋势来论述科学意义;应用研究需结合国民经济
和社会发展中迫切解决的关键科技问题来论述其应用前景。)
目前,移植排斥反应仍然是制约肝移植疗效的主要原因。虽然由于免疫抑制
剂的临床应用,肝移植的1 年的存活率大幅度提高,已超过了80%。但是终生服用
免疫抑制剂不仅成为患者沉重的经济负担,而且造成机体的免疫功能低下,可能
促进肝炎及肿瘤复发,诱发感染、肿瘤等疾病。因此,找寻诱导特异性移植耐受
的新方法,是克服移植排斥反应的最佳途径。
特异性移植耐受是指在无需使用免疫抑制药物的情况下,受者的免疫系统对同
种异体或异种供体抗原长期不发生免疫反应,而对其它抗原可发生正常免疫应答
的状态。目前认为,诱导机体产生免疫耐受涉及免疫清除、免疫失能、免疫抑制
[1]
和免疫忽视四类机制 。根据以上诱导免疫耐受的机制,学者们发展出许多诱导移
植耐受的新方法[2]:(1)在胸腺内直接注射表达供体抗原的细胞,在胸腺内通过克
隆清除诱导免疫耐受。(2)利用骨髓移植造成造血细胞嵌合体诱导耐受。(3)阻断T
细胞活化的共刺激信号通路。(4)输注供体树突状细胞(Dentritic cell,DC)诱导
耐受。(5)针对T 细胞粘附和活化相关分子的单克隆抗体:抗T 细胞及T 细胞亚群
部
的单抗;抗粘附分子或细胞因子的单抗。(6)其它特异性免疫抑制的方法:合成肽
辑
阻断 TCR 对同种异体抗原的识别;合成肽阻断趋化因子及其受体。以上方法均不
编
同程度地诱导了对供体抗原的耐受,但它们存在如下不足:(1)成年人胸腺已经萎
文
缩,无法在胸腺内直接注射表达供体抗原的细胞,故该方法适用范围大大受限。
论
(2)供体骨髓移植能诱导部分耐受,但不易控制嵌合程度,移植物抗宿主病(graft
I
C
versus host disease,GVHD)的发生率大大增加。(3)DC诱导的淋巴细胞失能状态
S
可通过给予外源性IL-2 而逆转;感染或其它因素引起机体强烈的免疫应答,产生
森
弗 大量的IL-2 等细胞因子也可以通过旁效应解除失能的细胞克隆;失能状态的维持
杰 需要抗原的持续存在,抗原的去除也能逆转失能。(4)阻断协同刺激通路、应用针
对 T 细胞粘附和活化相关分子的单克隆抗体、合成肽阻断 TCR 对同种异体抗原的
识别、阻断趋化因子及其受体等方法能诱导出确切的免疫抑制,但是其作用范围
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是全身性的、非特异性的,且一旦中止阻断剂的供给,则移植耐受消失。总之,
目前诱导移植耐受的方法存在非特异性、容易逆转、实际操作困难等缺陷。
肝移植排斥反应启动时,首先表现为淋巴细胞对汇管区中央静脉周围的浸润,
随着排斥反应的进展,淋巴细胞的损伤导致小叶间胆管上皮细胞、中央静脉内皮
细胞的炎症,最后波及
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