NLRP3炎性小体研究现状和相关疾病.docVIP

NLRP3炎性小体研究现状和相关疾病 【摘 要】 NLRP3由于可被多种病毒、细菌激活，故是研究最多的和最有意义的炎性小体。NLRP3可以激活炎性半胱氨酸天冬氨酸酶-1，从而促进白介素-1b和白介素-18的成熟。而白介素-1b和白介素-18与多种疾病相关联，如动脉粥样硬化和心脏等相关疾病（心衰和心脏I/R损伤等）。从而NLRP3炎性小体的研究得到了越来越多的关注。 【关键词】NLRP3；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1；白介素-1b；白介素-18 炎性小体为多种蛋白质组成的复合物，主要由NOD样受体（NLR）家族的部分成员（NLRP1、NLRPC4、NLRP3、NAIP5、NLRC5）或者炎性半胱氨酸天冬氨酸酶-1（caspase-1）和细胞质DNA 传感器黑色素瘤缺乏因子-2（absent in melanoma 2，AIM-2）组成，有些炎性体结构中还有接头分子凋亡相关点样蛋白（a poptosis associated speck-like protein containing a card，ASC）[1]。其中NLRP3炎性小体可以被多种类型的细菌、病毒及分子所激活，是免疫反应中重要的组成部分，激活后产生caspase-1，随后由caspase-1活化而分泌出1L-18和1L-1b。由于可被多种方式激活和可以参与先天免疫和影响适应性免疫等，所以，NLRP3是炎性小体中研究最多最有意义炎性小体。本文对NLRP3炎性小体的现状和相关疾病做出综述。 1.NLRP3结构和功能 NLRP3炎症复合体是可以调节人体内重要的炎性介质白介素-1b(1L-1b)和白介素-18(1L-18)分泌的大分子复合物。它的组成由热蛋白结构域(pyfindomain，PYD)、核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide—binding and oligomerization domain．NBD／NACHT)、富含亮氨酸重复(1eucine—rich repeat，LRR)结构域构成的Nlrp3蛋白和由PYD、胱天蛋白酶募集域(caspase recruitment domain，CARD)构成的酸溶性胶原蛋白(ASC)以及Caspase-1蛋白构成。 其可被多种应激分子及病原微生物激活，激活后可使其成分中的Caspase-1蛋白活化并产生有生物活性的白介素1-b和白介素-18，从而发挥生物学作用[2,3]。目前关于NLRP3炎性小体的激活途径未知，但是最有可能激活的途径有三种： 1.1溶酶体破裂激活NLRP3：经研究发现：尿素，胆固醇结晶及无菌颗粒等物质可以通过内吞作用进入胞内破坏溶酶体膜的稳定性及激活溶酶体蛋白酶，进一步激活 caspase-1，形成 NLRP3 炎性小体，促进白介素-1b产生对机体造成损害[4]Hornung 等研究明确表明,在细胞的损伤和坏死过程中都可能存在溶酶体的损伤,并且与无菌微粒(如胆固醇和硅)激活NLRP3因子密切相关,因此 NLRP3 可能会识别导致溶酶体损伤及组织蛋白酶 B 活化的危险因子。该研究同时证实 采用人工导致溶酶体破裂可以激活 NLRP3，同时，抑制组织蛋白酶 B 可以抑制 caspase-1 的活化；但是 IL-1b的产生并没有减少。表明溶酶体破坏组织蛋白酶 B 的产生在激活 NLRP3中仅起部分作用。 1.2活性氧基团激活NLRP3：研究发现NLRP3的产生过程中，有些伴随着活性氧簇（ROS）的产生。所有的炎症过程，包括AS、心衰及I／R损伤等引起的无菌性炎症均可产生ROS，使NLRP3炎性体活化并释放促炎陛细胞因子，从而发挥促炎作用。NLRP3与线粒体有着一定的关系。线粒体是生命活动的场所，它提供了能量和参与代谢循环以及信号通路。例如：参与合成代谢(如胆固醇与血红素的合成)及分解代谢(如脂肪酸的B氧化途径)、产生细胞大部分活性氧。有研究发现，线粒体来源的 ROS 可以调节NLRP3炎性小体活化和是其关键信号 ，当自吞噬蛋白抗体和苄氯素1被消耗时 线粒体功能就会失调，以产生大量的ROS进而激活NLRP3[5]。 1.3胞外ATP／K+外流激活NLRP3：胞外ATP与胞膜嘌呤型P2X配体门控离子通道7结合后刺激胞内K+外流、pannexin-1膜孔聚集，从而允许胞外NLRP3激动剂入胞并活化NLRP3[6]。关于这种激活途径，有些研究者认为此过程只依赖钾离子的外流与ATP没有关系。有研究表明，当细胞内钾离子浓度低于90 mmol/L时，NLRP3炎性小体组装及caspase -1的募集可以自发产生，而这一途径只与钾外流有关，不依赖于ATP及P2X7R[7]。具体的激活机制仍需考究。 2.NLRP3炎性小体与相关疾病 2.1NLRP3炎性小体与糖尿病：IL-1b活性氧和TXNIP都与2型糖尿病的发病机制