药物的化学稳定性和药物的代谢反应.PPT

第十二章 药物的化学稳定性和药物的代谢反应 学习要求 知识要求 掌握影响药物稳定性变化的规律和影响因素、药物贮存保管的原则和方法；熟悉药物变质反应的类型和过程、二氧化碳对药物稳定性的影响、药物的物理性及化学性的配伍变化、影响药物变质的外界因素和药物代谢反应的类型；了解药物的其他变质反应类型及药物代谢反应对药物活性的影响。 能力要求 能应用药物贮存保管的原则和方法，解决药物在调剂、制剂、分析检验、贮存保管、使用时可能发生的化学稳定性及变质反应的问题；学会常用的保证药物稳定性的办法。 重点难点 重点：药物的水解性、还原性对药物稳定性的影响；药物储存的原则与方法。 难点：药物的物理性、化学性配伍变化。 授课内容 第一节 药物的化学稳定性 第二节 药物的物理性、化学性配伍变化 第三节 药物的贮存保管 第四节 药物的代谢反应 第一节 药物的化学稳定性 药物的变质反应有水解反应、氧化反应、还原反应、异构化反应、脱羧反应及聚合反应等。 其中，以药物的水解反应和氧化反应最为常见。 此外，空气中二氧化碳对药物质量也有一定的影响。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 易发生水解反应的药物在化学结构上一定含有易被水解的基团。 易发生水解的基团包括：盐类、酯类、酰胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多肽等。 其中以盐类的水解、酯的水解、酰胺的水解和苷的水解较为常见。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 盐类药物的水解 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 酯类药物的水解： 酯类药物包括无机酸酯类、有机酸酯类及内酯类药物，均有水解性，水解产物为酸和醇。 一般情况下，酯类药物的水解反应为： 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 酯类药物的水解反应在酸性及碱性下均可发生，且在碱性下的水解反应速度比酸性下的水解反应速度快，并能水解完全。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 酰胺类药物的水解： 酰胺类药物是氨或胺的氮原子上的氢被酰基取代所生成的羧酸衍生物，亦易水解，产物为羧酸和氨或胺。 一般情况下，酰胺类药物的水解反应为： 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 酰胺类药物的水解反应过程与酯类药物的水解反应过程相似，酸、碱亦催化酰胺类药物的水解反应。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 苷类药物的水解： 苷类药物均易水解，水解产物为苷元和糖。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 其他类型药物的水解： 有机药物除了上述几种结构类型易水解外，尚有酰肼、磺酰脲、活泼卤素结构、肟类、腙类、多糖以及多肽等易水解的基团。在一定条件下也可发生水解反应。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 影响药物水解的结构因素： 1．药物化学结构的电子效应对水解速度的影响 如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度降低，则水解速度增快；如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加，则水解速度降低。 2．离去酸酸性越强的药物越易水解 在RCOA水解时，C-A键断裂，A-为离去基团，A-与H+形成H+A-，H+A-称为离去酸。 离去酸酸性越强的药物越易水解，反之，离去酸酸性越弱的药物越不易水解。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 影响药物水解的结构因素： 3．邻助作用加速水解 邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能引起分子内催化，使水解反应加速。 如青霉素类药物的水解除β-内酰胺环不稳定以外，还有其侧链酰基氧原子的邻助作用。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 影响药物水解的结构因素： 4．空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度 空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。如异丁基水杨酸的水解速度比阿司匹林慢10倍。 一、药物的水解性对药物稳定性的影响 影响药物水解的外界因素： 影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。 二、药物的还原性对药物稳定性的影响 药物的自动氧化过程： 药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。 二、药物的还原性对药物稳定性的影响 具有自动氧化反应的官能团类型： 1．碳碳双键 2．酚羟基 3．芳香第一胺 4．巯基 5．其他类 醛类、杂环结构等 二、药物的还原性对药物稳定性的影响 药物的化学结构对自动氧化的影响 1．在不同的化学结构中，C—H键的离解能不同。 2．含有酚羟基结构的药物易于形成苯氧负离子发生异裂自动氧化。 3．烯醇的自动氧化。 4．通常芳香胺比脂肪胺更易发生自动氧化。 5．含脂肪或芳香巯基的药物一般都具有还原性