临界胶束浓度对于药物在生物体内增溶性的重要性研究.pdf

临界胶束浓度对生物相关的介质中增溶性预测的重要性研 究 - * Mo P m u 2015 12 1171−1179 摘要：该研究评估了在禁食状态模拟的肠液(FaSSIF)等生物相关联的介质中通常观察到的化合物固有的表 面性质是否与溶解度增强相关（SE ）。测定了51种不同的化学化合物在禁食状态模拟的肠液(FaSSIF)和在磷 酸盐缓冲液中的溶解度及其表面活性参数。研究表明，与磷酸盐缓冲液相比，能观察到在禁食状态模拟的 肠液(FaSSIF) 中化合物的临界胶束浓度（CMC ）参数与溶解度增强（SE ）密切相关。因此，分子形成胶束 的内在能力也是每个化合物对生物相关表面活性剂胶束亲和力的决定因素。相比于CMC与亲油性(logD)之 间的关系，尤其是在药物通常涵盖的亲油性logD范围内 （2 ＜logD ＜4 ），CMC和SE之间存在着更好的相关 性。CMC可作为一项有应用价值的参考参数，用来指导药物开发者们更好地诊断、改进和预测药物在生物 相关联介质中的溶解度，从而提高口服候选药物的生物利用度。 关键词： 溶解度，FaSSIFM ， FeSSIF ，BCS, CMC ，溶解，生理环境，表面活性剂，临界 胶束浓度，亲油性，两亲性，模拟肠液 引言 为了实现药物的作用部位，口服给药必须首先克服由肠道障碍引起的生物障碍。通常来 说，胃肠道药物的溶解度是一个限速步骤，它决定了药物在胃肠道的吸收程度。药物的低溶 解度经常导致有限的口服生物药效率，且往往引起广泛的个体差异。在生物药剂学分类系统 1 2 （BCS ）中，水溶性介质历来是一种标准介质 ，近年来，作为BCS子分类的一个部分 ，生 物相关胃肠道介质的出现，为药物在肠道环境中的溶解度提供了一种与生理更相关的预测。 已有研究通过生理吸收模型证实了它们特别适合于预测和模拟BCS II类化合物的吸收曲线 3 。在最广泛使用的介质中，模拟肠液FaSSIF和FeSSIF分别是用于模仿禁食和喂食条件下的 4 肠道环境的生物相关胃肠道介质 。一般而言，作为增强的润湿性和/或胶束增溶的结果，药 5 物在生物相关介质中的溶解度通常比在缓冲水溶液中的溶解度增加 。 Nawroth等人研究了人类由进食到禁食状态下消化系统里胆盐−脂质溶液结构的发展过 6 程 。研究显示，在模拟肠液FeSSIF 中形成了小的混合胆盐−脂质胶束，在模拟肠液FaSSIF 中则主要形成了大的脂质体。鉴于这些生物相关联系统结构的复杂性，相对于水介质，要想 弄清在模拟肠液介质中哪些参数负责参与选择性调节任一化合物的溶解度具有相当的挑战 性。 7 虽然亲油性似乎是解释化合物对胆盐−脂质溶液亲和力的一个关键属性 ，其它因素，如 8 静电相互作用、pH值和分子形状等都是需要考虑的重要参数 。近年来，研究人员强调了由 分子结构参数和能积极帮助预测的适度亲油能力来对药物在模拟肠液和脂类物质中的溶解 9-10 度进行准确地预测具有挑战性 。 对有助于胶束增溶的化合物性质，还有必要提供一个更加清晰和全面的描述。深入了解 结构因素对于驱动化合物在生理环境中增溶性的影响有利于药物的发现，尤其是处理水溶性 差的一类化合物，而肠道吸收是一个关键的优化属性。在这种情况下，使用可靠的体外模型 来辅助化合物设计的方法成为药物开发过程中的一种重要的技术手段。 表面张力是由一种行之有效的体外实验测定的，即通过测量化合物的临界胶束浓度和两 亲性评估其表面活性的性质。两亲性是用来量化化合物对