III类抗心律失常药物研究进展.ppt

III类抗心律失常药物研究进展 III类抗心律失常药物(AAD)地位 过去20年内临床电生理发展迅速，带来了射频消融治疗和复律除颤器的置入，解决了一些难以治疗的心律失常。随着心肌细胞电生理学的研究进展，希望能开发新的抗心律失常药物。 1989和1991年心律失常抑制试验（CAST I和II）的结果表明，Ic类抗心律失常药氟卡尼、英卡尼和莫雷西嗪增加心梗后患者死亡率，这使I类AAD的地位开始动摇，CAST试验之后再无新的I 类AAD药物问世，也不再选用I 类AAD作为远期防治药物 III类抗心律失常药物地位 人们关注的焦点转向III类AAD，因此近10年来III类药物发展较快，近期应用的药物有多非利特（Dofetilide）、依布利特（Ibutilide）、阿齐利特（Azimilide）等，以往老药仍在临床上应用的有索他洛尔（Sotalol），胺碘酮（Amildarone），新开发的药物有司美利特（sematilide）、阿莫兰特（almokalant）、氨巴立特（ambasilide）等 III类抗心律失常药物作用机制 心肌细胞动作电位相关的电流 内向电流，INa、ICa-L、ICa-T 外向电流，IK、ICL 人体心房、心室肌动作电位模式图，不同时相上各离子流 钾通道 钾通道是心肌细胞动作电位复极的主要离子流通道，其变化对动作电位的形态和时程有较大的影响。钾通道是III类ADD的主要作用靶点，钾通道的种类和亚型繁多，仅电压依赖性的钾通道就以克隆出30多种 钾通道种类 电压依赖性钾通道(KV) 延迟整流整流钾通道 瞬时外向钾通道 内向整流钾通道 内质网钾通道 钙离子敏感钾通道 受体依赖性钾通道 其他钾通道 与III类ADD相关的钾通道 与III类ADD相关的钾通道主要有三种 Ikr快激活延迟整流钾通道，组成动作电位3相 Iks慢激活延迟整流钾通道，组成动作电位3相 Ik1内向整流钾流，组成动作电位3相和4相末端 现有的钾通道阻断剂，基本上是阻断上述三种钾通道 钾通道阻滞剂的分类 Ikr阻断剂：选择性阻断Ikr，即所谓的纯III类AAD，包括索他洛尔、依布利特和多非利特 混合性钾通道阻断剂：胺碘酮可阻断Ikr、 Iks 、Ik1 ，阿奇利特阻断Ikr、 Iks 目前无纯Iks 阻断剂用于临床，因此纯Iks 阻断剂是否优于Ikr尚不清楚 Ikr、 Iks 、Ik1 在心房和心室肌均有表达， Ikr、 Iks阻断后动作电位时程延长， Ik1阻断后动作电位复极终末期延长 心肌细胞动作电位相关离子流和钾通道的基因表达 不同钾通道阻滞的区别 纯Ikr的阻滞： Ikr在心动过缓时主要复极电流，故此类药物在心率越慢时阻滞作用越强，表现为逆使用依赖(reverse use dependence) 。在临床应用中，当心率慢时QT延长明显，有诱发后除极电位的可能，导致TdP的发生，这是Ikr阻断剂的共性，因此，纯III类AAD可诱发TdP 不同钾通道阻滞的区别 纯Iks的阻滞： Iks的是在心动过速时主要复极电流，故此类药物在心率越快时阻滞作用越强，表现为使用依赖，诱发TdP的机率极小。但目前无纯Iks 阻断剂用于临床 混合阻滞剂：阻滞Ikr、Iks、Ikur等，因此，为心率加快时阻滞作用不减弱(带有使用依赖性质），因此TdP发生率低 III类AAD的QT延长与TdP诱发关系 索他洛尔、多非利特、依布利特 III类AAD均可使QT间期延长，但意义不同，纯III类药物QT延长与剂量正相关，TdP诱发与QT延长相关，因此可从QT长度调整剂量、控制TdP发作，应用时必需监测QT间期，根据QT间期调整剂量，避免TdP的发生 III类AAD的QT延长与TdP诱发关系 胺碘酮 长期口服胺碘酮也都伴有QT间期延长，但不发生TdP， QT间期延长只代表胺碘酮的作用，而不代表毒副作用，如QT间期不延长，则标志胺碘酮的作用未充分发挥 如在服用胺碘酮的过程中发生TdP，与QT间期延长关系不密切，而与附加因素如低血钾、洋地黄作用、与其他延长QT间期的药物合用或与严重心功能不全等因素有关 此不仅因为胺碘酮是混合性钾通道阻断剂，同时还具有钙通道和钠通道阻滞作用，兼具α和β 受体的阻滞，故即使QT间期延长，也不诱发TdP III类AAD的QT延长与TdP诱发关系 RSD1235，氨环已类药物(amio-cyclhexyl) 选择性Ikur（超速激活整流钾电流）阻滞剂 转复AF新药,不延长QT间期,无需监测QT间期 Ikur只分布于心房肌，对心室肌无影响，开发选