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六、药物合成理论 ③碳原子上的烃化反应 a.芳环碳原子的烃化 傅瑞德里-克拉夫茨(Friedel—Crafts)烷基化反应(简称傅-克烷基化反应) 在路易斯酸催化下,芳香族化合物与卤代烃反应时,芳环上的氢原子可被烃基取代 最常用的催化剂是三氯化铝,其他的如三氯化铁、四氯化锡、三氟化硼、二氯化锌、氟氢酸、硫酸、磷酸和五氧化二磷等(无水三氯化铝催化活性强,价格较便宜,在药物合成上应用最多) 通过傅-克反应,可以在芳环上引入烷基、环烷基、芳烷基等 例苯和四氯化碳在三氯化铝催化下反应,可生成二氯二苯基甲烷,后者水解可生成冠脉扩张药哌克昔林的中间体二苯酮 六、药物合成理论 傅-克烷基化反应属于亲电取代反应 烃化剂RX的活性: 取决于R的结构,也与X的性质有关。当R相同,卤原子不同时,则RX的活性次序为:RFRClRBrRI 当卤原子相同,R不同时,则 RX的活性取决于中间体碳正离子的稳定性,其活性次序为: 卤苄、烯丙型卤化物和叔卤代烃活性较大,只需少量活性小的催化剂(如二氯化锌、锌、铝),即可顺利烃化。仲卤代烃活性次之,伯卤代烃和卤甲烷反应最慢,需用更强催化剂和反应条件才能烃化。卤苯因活性太小,不能进行傅-克烷基化反应。 六、药物合成理论 芳香族化合物的结构对反应的影响: 当芳环上有给电子取代基时,反应较易; 芳环上的吸电子取代基对反应起抑制作用。通常硝基苯、苯甲醛、苯腈等不能发生傅-克反应 三氯化铝对反应的影响 : 芳环上的苄醚、烯丙基等基团,在三氯化铝作用下,常引起去烃基的副反应 三氯化铝由于催化活性强,易引起多烷基化,可改用其它温和的催化剂,如三氟化硼、三氯化铁、四氯化钛和二氯化锌等 三氯化铝不宜用于某些多π电子的芳杂环如呋喃、噻吩等,即使在温和条件下,也能引起分解反应 六、药物合成理论 b.活性亚甲基碳原子的烃化 亚甲基上连有吸电子基团时,使亚甲基上氢原子的活性增大,称为活性亚甲基。活性亚甲基化合物很容易溶于醇溶液中,在醇盐等碱性物质存在下与卤代烃作用,得到碳原子的烃化产物。 常见吸电子基团使亚甲基活性增大的能力按大小次序排列如下: —N02—COR—SO2R—CN—COOR—SOR—Ph 最常见的具有活性亚甲基的化合物有: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、丙二腈、苄腈、β一双酮、单酮、单腈以及脂肪硝基化合物等。 六、药物合成理论 影响因素: Ⅰ 催化剂: 反应常用的催化剂是醇钠(RONa),当R不同时,它们表现出不同的碱性 其催化活性次序为:(CH3)3CONa(CH3)2CHONaCH3CH2ONaCH30Na 通常根据亚甲基上氢的活性选择不同的醇钠,需要时也可采用氢化钠、金属钠作催化剂 Ⅱ 溶剂: 选用溶剂时不仅要考虑其对反应速度的影响,还应考虑副反应的发生。如极性非质子溶剂DMF或DMSO可明显增加烃化反应速度,但也增加了副反应氧—烃化程度。又如当丙二酸酯或氰乙酸酯的烃化产物在乙醇中长时间加热,可发生脱烷氧羰基的副反应。 六、药物合成理论 Ⅲ 被烃化物的结构: 被烃化物分子中的活性亚甲基上有两个活性氢原子,与卤代烃进行烃化反应时,是单烃化还是双烃化,要视活性亚甲基化合物与卤代烃的活性大小和反应条件而定 丙二酸二乙酯与溴乙烷在乙醇中反应,主要得单乙基化产物,而双乙基化产物的量不多。当活性亚甲基化合物在足够量的碱和烃化剂存在下,可发生双烃化反应。当用二卤化物作烃化剂时,则得环状烃化产物。如痛药哌替啶(度冷丁,)中间体的合成。 六、药物合成理论 (2)硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂 ①性质 硫酸酯(ROS020R)和芳磺酸酯(ArS020R)也是常用烃化剂。由于硫酸酯基和磺酸酯基比卤原子易脱离,所以活性比卤代烃大,它们之间的活性次序为ROSO2ORArS020RRX。因此,使用硫酸酯和芳磺酸酯时,其反应条件较卤代烃温和。 常用的硫酸酯类烃化剂有硫酸二甲酯和硫酸二乙酯,它们可分别由甲醇、乙醇与硫酸作用制得。由于价格较贵;且只能用于甲基化和二基化反应,因此应用不如卤代烃广泛。 硫酸二酯中应用最多的是硫酸二甲酯,它的毒性极大,能通过呼吸道及皮肤接触使人体中毒。因此反应废液需经氨水或碱液分解。使用时必须注意劳动防护 六、药物合成理论 ②应用 a.氧原子上的烃化 硫酸二酯类对活性较大的醇羟基(如苄醇、烯丙型醇和a一氰基醇)和 酚羟基很易烃化,在氢氧化钠水溶液中,即可顺利烃化。但对活性小的醇羟基(如甲醇、乙醇),上述条件下则难以烃化。要想使活性小的醇羟基烃化,必须先在无水条件下制成醇钠,然后在较高温度下与硫酸二酯类反应,方可得到烃化产物。 若分子中同时存在有酚羟基和醇羟基,由于酚羟基易成钠盐而优先被烃化 六、药物合成理论 (2)氮原子上的烃化 氨基氮的亲核活性大于羟基氧,用硫酸二酯类更易烃化。若分子中有多个氮原子,
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