《抗真菌药物》PPT课件.ppt

* 第四节 抗真菌药物 绝大多数真菌是不致病的，如食用菌等。少数危害人类的真菌(包括黄癣菌、小孢子菌、红色毛癣菌、马拉色菌、念珠菌等等）可侵入机体引起疾病，根据侵犯人体的部位不同，分为浅部真菌病和深部真菌病 浅部真菌病 浅部真菌病简称癣，发病时真菌位于角蛋白组织（表皮角层、毛发、甲板）。在我国是常见病及多发病。常见的有头癣、体癣、手足癣、甲癣等等。 头癣（俗称“秃疮”或“癞痢头”） 由患病的猫、狗等动物传染 体癣 常由自身手足癣通过搔抓而传染。 手癣(鹅掌风）和甲癣（灰指甲） 足癣通过接触患者的用具而传染，由于足底的角蛋白丰富，尤其是穿不透气的鞋袜，使局部环境温暖潮湿，利于嗜角蛋白组织的真菌生长繁殖，特别是足趾间容易发病。足癣常可通过搔抓而发生手癣、体癣、甲癣等，是自体传染的主要来源。 抗真菌药物按机制分类 干扰真菌细胞膜上已有的麦角甾醇从而损伤真菌细胞膜的药物：多烯类抗真菌抗生素 麦角甾醇生成抑制剂：唑类抗真菌药物 麦角甾醇生成抑制剂：丙烯胺类和二甲吗啉类 干扰真菌核酸合成的药物：灰黄霉素、西可宁 火落酸 角鲨烯 羊毛固醇 14-去甲基 羊毛固醇 麦角甾醇 真菌细胞膜 乙酰辅酶A 角鲨烯环氧化酶 真菌细胞P450酶 丙烯胺类、二甲吗啉类 唑类 多烯类 特比萘芬、阿莫罗芬 益康唑、氟康唑 两性霉素B 干扰真菌细胞膜上麦角甾醇的药物 结构共性：分子内都含有亲脂的大环内酯环；此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团；并且连有一个氨基糖，称为多稀类抗真菌药，属于抗生素。 代表药物：主要代表药物有制霉菌素A1、那他霉素、两性霉素B、哈霉素和曲古霉素。只溶于极性溶剂。 两性霉素B　 属于多烯类的抗生素 含-NH2和-COOH，有酸碱两性 用于深部真菌感染 肾毒性大 通过干扰真菌细胞膜上已存在的麦角甾醇来损伤真菌细胞膜，抑制静止期的真菌。 麦角甾醇生成抑制剂 ——唑类抗真菌药物 机制：通过抑制真菌细胞色素P450酶从而抑制真菌麦角甾醇的生成 唑类抗真菌药物按结构分为咪唑类和三氮唑两类结构 咪唑类的代表药物为克霉唑、咪康唑、噻康唑、奥昔康唑、益康唑、酮康唑。 三氮唑类的代表药物为氟康唑、特康唑和伊曲康唑。 唑类抗真菌药物简介 近年发展起来的一类合成抗真菌药 首先是克霉唑和咪康唑于20世纪60年代末问世 随后大量的唑类药物被开发：被用于治疗浅部真菌感染和深部真菌感染 硝酸益康唑 1-[2，4-二氯-β-（4-氯苄氧基）苯乙基）] 咪唑硝酸盐 结构特点 乙醇的取代物 –羟基被氯苯甲醚取代 –C-1与二氯苯基连接 –C-2与咪唑基连结 C-1是手性碳 使用外消旋体 合成 氟康唑 α-（2，4-二氟苯基）-α-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三氮唑-1-基乙醇 三氮唑类的发现 依据咪唑类抗真菌药物构效关系 用三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药 作用特点 生物利用度高，与咪唑类相比，三氮唑类在体内代谢较慢，对真菌细胞色素P450酶的选择性较高，疗效更好，相对于咪唑类，三氮唑类主要用于治疗深部真菌感染。其中氟康唑是治疗深部真菌感染的首选药。 唑类抗真菌药物的构效关系 分子中至少含有1个咪唑或三氮唑基团作为活性基团(由于活性基团的不同，三氮唑类的治疗活性明显优于咪唑类)。 4 3 唑类抗真菌药物的构效关系 三氮唑（咪唑）上的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连,使得咪唑环的3位或三氮唑的4位氮原子是活性部位。 结构中均有苯环，其中苯环的4位或2位上被具有一定体积和电负性的F、Cl原子取代,利于增加抗真菌活性。 1 1 4 2 4 唑类抗真菌药物的构效关系 同时连接咪唑基（三氮唑基）和苯环的C原子上可连接第三个基团，其中活性最好的有两类: 连接醇羟基：氟康唑 连接被取代的二氧戊环结构：酮康唑、伊曲康唑、特康唑。 氟康唑 酮康唑 *