经典的药物设计原理—前药、软药、挛药整理版.ppt

多选题 前体药物不是指（ ） A．药物经化学结构改造得到的化合物 B．无活性的或活性很低的化合物 C．将有活性的药物转变为无活性的化合物 D．经化学结构修饰后，体外无活性或活性很低，在体内经酶促或非酶化学反应又转变为原来的药物而发挥药理作用的化合物 E．能被酶水解的药物 简答题 5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。如何进行结构修饰来解决此问题？ 问答题 举例说明前药修饰可以达到哪些目的 软药与前药有何区别？软药和硬药有何区别？ 举例说明如何设计软药。 许多亲脂性药物是P-糖蛋白的底物，促进进入入血脑屏障的药物又重新回到血液中 * * * * * * * 例： 芬太尼的软药设计 芬太尼副作用：呼吸抑制 芬太尼的软药设计 瑞芬太尼：超短时阿片类镇痛药，t1/2为10~21min，比芬太尼短，但活性相当，且不会产生蓄积作用，因而减少了发生呼吸抑制的危险 （五）前体软药 前体软药是指软药的前药 本身没有活性，需经酶促转化，变成有活性的软药，呈现作用后，又被酶催化失活。 前体软药设计原则 内源性活性物质具有明确快速的代谢途径和速率 将其与化学控释系统结合 使软药具有特异性部位控释的特性 前体软药设计 内源性物质如激素或神经递质如氢化可的松和多巴胺，可认为是天然的软药 在发挥其效能后，迅速代谢失活 但是作为外源性药物使用时，会由于体内局部浓度过高而产生副作用 氢化可的松前体软药设计 氢化可的松的?4-3-酮是皮质激素的重要药效团，将其暂时封闭而失活 在3位形成螺噻唑烷环化合物 化学控释过程 毒性降低 第三节 挛药 基本概念 挛药：Twin drug 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子 拼合原理 principles of hybrization 将两种药物的基本结构拼合在一个分子中，或将两者的药效基团兼容于一个分子中 ①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用 ②使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用 二、挛药的分类 同挛药 相同的药效结构单元或药效基团结合而成的 异挛药：双效作用药物、杂化药物 不同的药效结构单元或药效团结合而成的 挛药的结合形式 A A/B A A/B A A/B A A/B + Linker 链状结合 直接结合 相互重叠结合 三、挛药的应用 同挛药 异孪药 （一）同挛药 基本特点：结构对称性 例：抗原虫药喷他脒 通过亚烷基连接，以整体分子与受体结合 例：同挛药 胆碱酯酶抑制剂他克林 经亚庚基连接，活性强于他克林1000倍 例：同挛药 二氢吡啶钙拮抗剂尼群地平，二聚体活性强于单体的10倍 （二）异挛药 将各具特点的药物分子设计成孪药分子，可产生协调作用 抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药 解热镇痛药与非甾体消炎药孪药 肼哒嗪与β-受体阻断剂孪药 一氧化氮供体药 异挛药 β-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药－－协同作用 β-内酰胺类抗生素作用机制： 喹诺酮类作用机制： 异挛药 β-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药 头孢噻肟-罗氟沙星 RO 23-9424 青霉烯-环丙沙星 FCE 26600 异挛药 解热镇痛药与非甾体消炎药孪药 异挛药 普齐地洛(Prizidilol)：降压药肼哒嗪与β-受体阻断剂(洛尔类药物)拼合 具有血管扩张和β-阻断的双重作用 异挛药 一氧化氮供体-非甾体抗炎药(NO-NSAIDs) 非甾体抗炎药的缺点：胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔 NO的作用：抑制胃酸分泌，促进黏液分泌，调剂黏膜血流量，促进溃疡愈合 一氧化氮供体协同前药 在非甾体抗炎药的分子结构中引入硝酸酯类NO-供体 在体内释放母药和NO，抗炎活性与母药相当 胃肠道副作用明显小于母药 一氧化氮供体协同前药 NO-双氯芬酸 NO-氟吡洛芬 NO-酮洛芬 主要学习的内容 药物设计的经典原理和相关方法 前药原理 软药原理 拼合原理 生物电子等排原理（后续章节） 单选题 以下对前药的描述正确的是（　） A．本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用后转为无活性和无毒性化合物的药物 B．在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的药物 C．在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物 D．在生物体中发现的具有生物活性的化合物 E．又称为先导化合物 单选题 将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目的是（ ） A．降低药物的毒副作用 B．延长药物作用时间 C．改善药物的组织选择性 D．提高药物的稳定性 E．提高药物的活性 单选题 将治疗前列腺癌的已烯雌酚进行结构修饰，制成己烯雌酚二磷酸酯的目的是（ ） A．改善