2016-04-21董-现代临床医学.doc

2016-04-21董 2016-5-3，主任加工，贾 空卵泡综合征病因的研究进展 吕 群，王 渝 （四川省医学科学院·四川省人民医院辅助生殖中心，四川 成都 610072） [摘要]空卵泡综合征（empty follicle syndrome，EFS）是指在进行辅助生殖技术的促排卵周期或自然周期中，B超监测患者的卵泡发育大小、数目正常，雌激素在正常范围，但在取卵时，经过反复冲洗与抽吸仍取不到卵母细胞的现象。Stevenson等在2008年首先提出将EFS分为真性EFS及假性EFS，。这一分类有利于对患者的预后做出更准确的判断，同时对下一周期采取有效的防治措施。虽然现今距首次提出EFS的概念时间已经过去已经快30年，对EFS的病因仍然未能研究清楚。本文就真性EFS和假性EFS各自的病因研究进展进行了综述。 [关键词]空卵泡综合征；真性空卵泡综合征；假性空卵泡综合征；病因 [中图分类号]R711.75 [文献标志码]A DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.03.0 　　1986年Coulam等[1]报道了4位女性进行的5个体外授精(in vitro fertilization，IVF)周期中，穿刺了30个卵泡均未获得卵子，由此首次提出了空卵泡综合征（empty follicle syndrome，EFS)的概念。空卵泡综合征是指在进行辅助生殖技术的促排卵周期或自然周期中，B超监测患者的卵泡发育大小、数目正常，雌激素在正常范围，但在取卵时，经过反复冲洗与抽吸仍取不到卵母细胞的现象。空卵泡综合征的发生率虽然不高，国外有报道为1%～7%之间[2]，但其却严重影响了这部分患者的辅助生殖助孕结局及治疗前景。 　　迄今为止，关于空卵泡综合征的病因仍然未能完全研究清楚，从而也导致了其防治的困难。2008年，Stevenson等[3]在其所作的一篇关于空卵泡综合征的系统评价中，首次提出了真性EFS（genuine EFS）和假性EFS（False EFS）的概念。他们将真性EFS定义为在IVF促排卵周期中，卵泡的发育及激素水平正常，取卵日β-人绒毛膜促性腺激素（Hhuman chorionic gonadotropin，β-HCG）水平理想(＞40 mU/mL)，但却未能从成熟卵泡中获得卵母细胞。真性EFS病因的研究及防治还面临着极大的挑战。假性EFS则是指由于取卵日β-HCG较低(＜40 mU/mL)导致的未获卵，这往往是由于人为因素或者药物使用不当所造成。因此，医生在IVF周期中只要尽量消除人为及药物因素，即可很大程度上改善假性EFS这部分患者的预后。近年来，国内外学者陆续发表了许多关于EFS病因研究的文章。本文就这些病因研究进展进行综述。 1 真性EFS病因 1.1 卵巢储备功能降低 由于卵巢储备功能降低的患者不仅窦卵泡数减少，卵泡的质量也降低，因此可能导致真性EFS。Baum等[4]指出发生EFS的危险因素包括：⑴高龄(37.7±6.0岁 vs 34.2±6.0岁，P＜0.01)；⑵不孕年限较长(8.8±10.6年 vs 6.3±8.4年，P＜0.05)；⑶基础促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平高(8.7±4.7 U/L vs 6.7±2.9 U/L，P＜0.01)；⑷取卵前雌二醇（E2）水平低(499.9±480.9 pg/mL vs 1 516.3±887.5 pg/mL，P＜0.01)。这些危险因素均是卵巢储备功能降低的表现。Johnny[5]的研究也支持这一观点。他将219名患者进行的439个连续的IVF周期分成3组，第1组为获卵较多组，第2组为获卵数低于第10百分位组，其余患者归为对照组。其研究结果显示，未获卵和获卵数低于第10百分位的患者大多有卵巢储备功能降低的表现。但有的学者又对卵巢储备功能降低导致EFS的观点持反对意见。Stevenson等[3]在其系统评价中指出，其系统评价中所涉及到的空卵泡综合征的患者中大多数的卵巢储备功能都是正常的。 1.2 卵母细胞过早闭锁 Inan等[6]利用基因芯片分析了1名22岁的复发性EFS患者的颗粒细胞的整个基因表达情况。EFS患者的颗粒细胞和对照组患者的颗粒细胞之间总共有160个基因被确定为有表达差异。这些有表达差异的基因中的大多数是涉及到细胞的生长和死亡的基因。在这些基因中，MAPK3扮演了重要的角色。MAPK3是抑制凋亡的基因，在EFS患者的颗粒细胞中，其表达降低了50%～60%。在EFS患者的颗粒细胞中分泌型磷脂酶A2和转化生长因子受体Ⅱ基因的表达下调了65%～72%，由此导致EFS患者颗粒细胞的凋亡增加。由此可见，EFS患者卵母细胞的缺失可能与凋亡基因的表达增加及