血管生成与肿瘤ppt课件.ppt

三、肿瘤血管生成抑制因子 1、血管抑素（agiostatin）：氨基酸序列分析提示血管抑素与纤溶酶原N末端地第98位氨基酸残基到440位氨基酸残基内有98 %的同源性片段。研究指出血管抑素与细胞表面ATP合成酶а亚单位的结合可能是抗肿瘤的另一种方式。 2、内皮抑素(endostatin)：分子量约20kD ,有更强的抗肿瘤血管形成作用。氨基酸序列分析提示内皮抑素为ⅩⅧ型胶原C末端的一个片段。有效浓度的内皮抑素可限制肿瘤生长,使肿瘤处于休眠状态或使肿瘤退化到难以测量到的微小体积,而不产生耐药性。 内皮抑素 Endostatin 的发现 O’reilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285. O’reilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285. 内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验 抗肿瘤血管生成治疗-内皮抑制素及其作用机理。 Folkman J. Experimental Cell Research, 2005. 内皮抑素的作用机理 内皮抑素的作用机理 1、 下调血管内皮生长因子 VEGF 的表达。 2、 抑制金属蛋白酶 MMP-2 的活性。 3、 抑制内皮细胞迁移，引起细胞周期停滞，诱导内皮细胞凋亡。 4、 降低体内血管生成促进因子的表达，提高体内血管生成抑制因子的表达，通过影响人体基因组近12%的基因来抑制体内的病理性血管生成。 1989年,Tombran-Tink等从胎儿视网膜色 素上皮细胞培养液中最初分离出PEDF,此后在人 和鼠中克隆和纯化。PEDF在视网膜基质中以较高 的浓度存在。分子量50 kD。位于染色体17p13。 PEDF属于丝氨酸蛋白酶抑制剂基因家族,但不具备抗蛋白 酶活性。 PEDF最早在人胚胎RPE细胞中表达,显示PEDF 是影响早期神经元发育的一个候补因子。随后研究 表明,PEDF不仅对原代培养的小脑颗粒细胞的生 存有显著促进作用,还可以有效地促进脊髓神经 元的分化和生存。 3.PEDF PEDF除了上述的神经保护作用外,Dawson 等1999年首次发现PEDF还具有很强的抑制 血管的作用,可能是维持角膜,玻璃体等眼内 组织无血管形成的主要原因,在玻璃体内是 主要的血管增生抑制剂。PEDF与肿瘤的关系。 对于绝大多数肿瘤来说，仅约1/1000的肿瘤细胞具备浸润转移能力。原发肿瘤细胞必须获得进入血管系统的途径，能够在循环中生存、靶器官微血管内着床、进入靶器官和诱发靶器官内的血管形成，才能完成转移；而且，转移瘤的细胞扩散再导致新的转移瘤的形成，同样需要经过这一连锁过程。 肿瘤血管形成与肿瘤的浸润转移的关系 新生毛细血管由于基底膜不完整且存在渗漏现象，为肿瘤转移提供了阻力最小的通道。而且，内皮细胞分泌的胶原酶和纤维蛋白溶酶原激活物( PA) 加强了毛细血管突起部的浸润趋化行为。实际上，这些“浸润性”毛细血管“吞噬”肿瘤细胞的行为,使肿瘤细胞更容易转移而扩散。 肿瘤的血管形成能加强生长活跃的周边部位肿瘤细胞与淋巴管的密切接触；或者增加淋巴静脉管的数量使更多的血管内微转移细胞团进入淋巴系统。 第四节 抗肿瘤血管形成的治疗研究 　 一、抗血管形成靶向治疗的优点 1、除对某些生理及创伤情况下的血管形成具有一定程度的抑制作用外，可避免骨髓抑制、胃肠道及心脏损害等毒性反应； 2、主要通过细胞因子、受体及信号传导过程发挥作用，避免影响遗传物质而导致基因突变的继发性癌症； 3、该方法作用于具有遗传稳定性的内皮细胞，不易发生耐药； 4、血管生成与肿瘤的生长、浸润、转移密切相关，抗血管生成治疗具有广谱作用； 5、抗血管生成治疗可与化、放疗联合应用，具有协同作用,并减轻后者的毒副反应。 二、血管生成抑制剂 1、直接作用于内皮细胞的抑制剂 其中以血管抑素、内皮抑素较为重要。 2、对抗血管生成的因子 此类抑制剂通过选择性地抑制一种或几种血管生成因子或通过阻断其受体而发挥作用。 血管紧张素-2 、蛋白激酶Cβ抑制剂 、 SU 5416（VEGF受体Flk－1/ KDR酪氨酸激酶的抑制物） 3、基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI) 4、Avastin Avastin是一种重组人单克隆抗体，能中和VEGF, 抗血管新