抑制新生血管生成的抗肿瘤药物.ppt

Avastin fggdsgdsfg 抑制新生血管生成的抗肿瘤药物的临床药理 王丽彬 药剂科药研室 2008-9-12 癌症是当今最难以治愈的疾病之一，严重威胁着人类的健康和生存。对于癌症治疗的研究一直没有停止，就目前而言，主要的治疗方案是手术、放疗和化疗。 1971年美国科学家Judah Folkman等从肿瘤萃取液中分离出了肿瘤血管生成因子TAF，并提出如果抑制了TAF的活性可以阻滞恶性肿瘤的生长，这使对该领域的研究热潮再次升起。但是，直到18年以后，Napoleone Ferrara才纯化并鉴定出血管内皮生长因子（VEGF）基因，随后克隆并进行了功能上的研究，而且，他们用封闭性抗体为VEGF刺激肿瘤血管发生和生长提供了最终的证据。基于这些研究，2004年美国食品和药物管理局批准了贝伐单抗(Avastin)来治疗转移性结直肠癌。 饿死学说 通过阻断肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤的营养供给，达到抑制肿瘤侵袭、复发和转移的目的 。 新生血管的生成 有了新生血管作为养分和氧气的供给通路，肿瘤细胞就可以大量的繁殖生长。 抑制新生血管生成的主要靶点 Avastin（Bevacizumab，贝伐单抗） -----世界首个血管生成抑制药 Avastin是Genentech公司于2004年2月26日获得美国FDA的批准，上市用于治疗晚期直肠癌的一线用药，这也是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。 不良反应 注意事项 恩 度（ Endostar ） -----中国首个血管生成抑制药 1997年，美国哈佛大学Folkman教授首次发现一种内源性的肿瘤抑制因子Endostatin，作为天然存在的蛋白片断，可以抑制血管形成。但由于利用酵母菌生产Endostatin的产率极低而且成本高昂，最终被放弃。2000年开始，我国的罗永章教授经过几年的努力解决了这一瓶颈，创造了属于中国人自己的血管内皮抑制素---恩度（Endostar）。 Ⅰ期临床试验主要是确定恩度的最大耐受剂量(MTD),并研究药动学。 研究提示,恩度剂量限制性毒性(DLT)为各种心脏不良反应,包括窦性心律不齐和阵发性室上性心动过速等,少数患者出现心悸、头晕、头痛及疲劳等不适反应,停药后消失。在10例手术和放化疗无效的肿瘤患者中使用恩度,1例黑色素瘤患者病情好转,5例病情稳定。部分患者出现多汗、疲乏、胸闷、T波低平及偶发室性早搏等不良反应。 疗效具有时间依赖性。个体间药物浓度-时间曲线差异很大。健康志愿者的药动学近似线性。因此,人体对恩度的耐受性良好,健康受试者单次给药的MTD为120 mg/m2,晚期肿瘤患者连续给药MTD为15 mg/(m2·d)。 初步观察表明恩度有一定疗效,推荐Ⅰ期临床给药剂量为15 mg/(m2·d),连续28天为1个周期。 Ⅱ期临床试验包括Ⅱa期和Ⅱb期临床试验 Ⅱa期临床试验在国内9家医院开展,评价了恩度治疗晚期复治NSCLC的有效率(RR)、TTP、对生活质量的影响及不良反应,并为临床确定合适的用药剂量。结果显示,恩度对多程化疗后复发的NSCLC有一定的抗肿瘤活性,安全性较好,临床受益率高,建议采用7.5 mg/m2作为临床常规用量。 Ⅱb期临床试验在国内11家医院开展,观察了恩度联合NP方案（长春瑞滨加顺铂 ）治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。结果表明,与单用NP方案比较,恩度联合NP方案有增加疗效且降低不良反应的趋势,值得进一步研究。 用于评价恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验,在24家医院(493例患者)进行。 结果表明,恩度与NP方案联合具有协同作用,能明显提高晚期NSCLC的RR及中位TTP。 恩度安全性较好,未明显增加化疗的不良反应 大多数临床受益的患者,随着肿瘤缓解,生活质量提高。 患者生存与恩度使用周期数相关,有效患者在能耐受的情况下应尽可能完成4个周期治疗。 临床试验已表明,患者长期使用恩度耐受性良好,常见不良反应主要为心脏不良反应,少见的药物不良反应主要有消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应,未观察到与药物不良反应相关的死亡病例。 国外Ⅰ期临床试验和国内Ⅰ期、Ⅱ期临床试验均发现,重组内皮抑制素可导致室上性心动过速,国内Ⅲ期临床试验中心律失常发生率恩度组略高于对照组,但无统计学差异。 另外,由于抗血管生成作用,恩度可能存在潜在的与抗VEGF药物（如Avastin）类似导致出血的不良反应,这仍需要进一步观察。 Nexavar(sorafenib，索拉非尼) Sorafenib是全球首个口服多激酶抑制剂，治疗晚期肾细胞癌症和肿瘤的药物，由Bayer/Onyx共同研发， 2005年12 月