原料车间过滤系统系统验证方案.doc

海南天煌制药有限公司 文件编码：CB-ZG-314/00 颁发部门：总工办 标题： 原料药过滤系统验证方案 起草人/日期： 审核人/日期： 批准人/日期： 复印标识： 生效日： 1. 目的 通过对该系统作验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品质量稳定、安全、均一，以保证生产工艺控制的稳定性。 2. 适用范围 原料药车间脱色粗制岗位、结晶精制岗位所用的物料过滤系统。 3. 责任范围 原料药过滤系统验证小组成员对本方案负责。 4. 概述 我公司精烘包原料车间生产头孢类抗生素无菌原料药，该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全、卫生、外观是白色或淡黄色粉末。因此在该产品的整体工艺设计上采用了无菌精精制的生产方式，最终产品采用无菌铝桶包装。 我们采用的物料过滤系统工艺方案如下： 反应液1→钛棒过滤器粗滤除碳(1μm)→0.45μm微孔过滤器一级粗滤→0.22μm微孔过滤器除菌过虑→结晶罐结晶。 反应液2→钛棒过滤器粗滤除碳(1μm)→0.45μm微孔过滤器一级粗滤→0.22μm微孔过滤器除菌过虑→高位滴加罐→结晶罐结晶。 过滤系统的清洁消毒：用注射用水清洗完毕以后,通入纯蒸汽进行灭菌消毒,要求在纯蒸汽压力≥0.2Mpa条件下,温度121℃ 5.过虑系统安装确认： 5.1过滤系统组件及设备 过滤系统组件及设备的构成如下： 序号 名称 功用 数量 1 0.45μ聚丙烯筒式滤芯 1级粗滤 1支 2 0.22μ聚醚砜筒式滤芯 无菌精滤 1支 3 1μ钛棒过滤器 除碳过虑 1支 4 不锈钢离心泵 输送药液 1台 5 316L不锈钢连接管路、滤筒、辅助零件 输送药液 若干 以上过滤系统组件共有2套。 5.2仪器仪表的校验 过滤系统关键性仪表校验见附件2： 6.过虑系统的运行确认 6.1对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下内容： 验证内容及可接受标准 序号 验证内容 可接受标准 1 过滤器适应性试验 过滤器及滤液无物理变化 活性成份含量变化情况 过滤后有效成份≥97%过滤前有效成份 2 微生物挑战性实验 无菌过滤后液体带菌量≤10个/ml 3 精滤器滤芯起泡点压力 ≥0.31Mpa 4 清洁消毒效果 内毒素≤0.25EU、 微生物限度：细菌总数≤10个/ml 6.2.1过滤器适应性试验和有效成份的截留验证 6.2.1.1实验对象： 以头孢西丁生产成盐反应结晶过程，原料药药物中的活性成份头孢西丁为验证对象，考察其在过滤前后成份含量的变化。 6.2.1.2可接受标准 ：见上表“验证内容及可接受标准表”第1项 6.2.1.3检验方法：头孢西丁钠检验操作规程 6.2.1.5验证方法:在头孢西丁钠试生产三批,按头孢西丁钠生产工艺投料生产时过程取样进行验证 6.2.1.5.1过滤器适应性试验:反应药液经过滤系统过滤完成后,取脱炭滤液与精滤后滤液对比检查其外观,并对过滤器过滤前后进行外观检查,2个系统检查结果见附件3：过滤系统适应性试验结果表 6.2.1.5.2有效成份的截留验证 取脱炭滤液与精滤后滤液对比检查头孢西丁钠含量,实验结果见附表4 6.2.2 验证目的用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际过滤工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。 6.2.2.1指示菌 a.缺陷假单孢菌ATCC19146，该菌平均直径0.3μm。它不能穿透孔径为0.22μm的滤膜。 指示菌量=过滤器膜面积（㎝2）×107个/㎝2 我们所用0.22μ聚醚砜滤芯的有效过滤面积为0.7㎡ 故所需指示菌量为： 7000（㎝2）×107=7×1010个 b.由上海第二医科大学科技发展有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为七个菌片。 6.2.3试验压力及流量 a. MPa b. L/min 6.2.2.2试验用培养基 试验环境 :10000级HAVC系统环境 6.2.2.3试验步骤 将过滤系统灭菌； b.用空白培养基浸润过滤器，之后进行过滤器的完好性试验； c.将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤，培养并检查无菌； d.将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器，并对待试验的过滤器。进行挑战试验，操作同上； e .进行过滤器完好性检查，确认试验过程中滤膜没有损坏； f.培养观察结果； g.结果评价。 如阴性对照过滤器获得阳性结果，则试验无效； 如挑战试验的滤液中长菌，则过滤系统不合格。 海南天煌制药有限公司 第 PAGE 5 页 共 5页