不对称氢化与直接还原胺化串联法合成手性仲胺及其抗真菌活性.pdf

摘要 摘要 自从工业上采用不对称催化法成功合成L-Dopa 以来，该反应就得到了有机化学家 的广泛关注，而均相不对称催化反应则是其中研究最深入的。Knowles 和Noyori 因在不 对称氢化(AH)方面的杰出贡献获得了2001 年诺贝尔化学奖，这进一步证明了AH 反应 的先进性。此外，直接还原胺化(DRA)是一种绿色、经济、高效合成手性胺类化合物的 方法，其可以一步构建C-N 键，且副产物只有H O 。由于不对称氢化和直接还原胺化可 2 以共享清洁还原剂 H ，因此，本研究尝试将这两个反应串联起来，旨在建立一种简洁 2 高效的合成手性胺类化合物的新方法。该研究面临两个主要挑战：建立既能还原 C=C 键又能和C=N 键的新型催化体系；有效抑制不饱和醛中C=O 键的还原。据此开展了两 方面的探索：一是理想催化剂的筛查，希望其可高效还原C=C 键和C=N 键；二是最佳 添加剂的筛选，期望其不仅有助于 C=N 键的形成和还原，还能降低芳香胺对催化剂的 抑制作用。 以氢气作为还原剂，在Rh-(R)-Segphos 催化下，一锅法实现了α,β-不饱和醛中C=C 键的不对称氢化和 C=O 键的直接还原胺化，成功合成了一系列手性仲胺。取得的主要 结果如下： 1. 以2,3-二苯基丙烯醛为标准底物，以苯胺为氨源，以Rh-(R)-Segphos 为催化剂， 以氢气为还原剂，筛查出最佳反应条件：以乙酸甲酯和N,N-二甲基甲酰胺体积比为4:1 的混合溶液为溶剂，添加0.3 当量的氯苯磺酸、0.05 当量的六氟锑酸钠和4 Å 分子筛， 反应温度为 60 ℃ ，氢气压力为 50 atm ，反应时间为 24 h ，所得目标产物手性仲胺 ——N,2,3-三苯基丙胺的产率和ee 值均高达98% 。 2. 在最佳反应条件下，考察了该催化体系对30 个α,β-不饱和醛与苯胺或对甲氧基 苯胺的催化效果，结果表明：无论苯环对位或间位是吸电子取代基还是给电子取代基， 相应产物的产率都高于 90%、ee 值都高于 95% ；但当取代基处于苯环邻位或为 1-萘基 时，可能受空间位阻的影响，必须增加催化剂用量或升高反应温度方能得到相应的产物。 当把苯基替换为噻吩基或甲基时，反应的ee 值依然高于 94% 。值得注意的是，当苯环 上连有含质子基团如-OH、-NHAc 或可被还原-CN 时，反应的产率都高于90%，ee 值均 高于95% 。 3. 在最佳反应条件下，考察该催化体系对标准底物和 11 种芳香胺的催化效果，结 果显示：无论苯胺上连有给电子取代基还是吸电子取代基，无论取代基处于苯环的邻位、 间位还是对位，筛查的取代苯胺都能与标准底物发生反应，以高达98%的产率和99%的 ee 值获得相应的手性仲胺。此外，含质子取代基-OH、大位阻的1-萘胺或邻位取代的邻 I 西北农林科技大学硕士学位论文 氯苯胺，都可以充当良好的氨源。 4. 为了证明不对称氢化与直接还原氨化串联反应的实用性，将该反应体系用于手性 N,3-二苯基四氢喹啉与3-苄基-N-对甲氧苯基二氢吲哚的合成中。以前期制备的3y 和3n 为反应物，通过布赫瓦尔德-哈特维格交叉偶联反应分别以94%和96%的ee 值高效地得 到上述两种手性化合物。 5. 采用菌丝线性生长速率法测定了 15 个手性产物对6 种常见植物病原真菌的抑制 活性，发现它们的抑菌活性欠佳。 综上可知：将不对称氢化和直接还原胺化两步反应串联，采用一锅法策略高效、高 选择性地制备了37 个手性仲胺，产物的产率高达98%，ee 值高达99%，说明该反应体 系具有优异的适用性和实用性。在Rh-(R)-Segphos 催化下，2,3-二苯基丙烯醛先与苯胺 发生直接还原胺化反应，再发生不对称氢化反应，就得到手性仲胺；由此可见，该催化 体系能还原C=C 键和C=O 键；添加30 mol% 的4-氯苯磺酸的促进了C=N 键的形成，而 C=N 键的形成则进一步促进了C=C 键的还原。 本研究不仅建立了一种简洁高效的合