α-葡萄糖苷酶抑制剂 ——苯乙酮衍生物的合成及生物活性研究.pdf

摘 要 摘要 糖尿病已经成为当今社会患病率持续走高的慢性疾病之一，据世界卫生组织 （World Health Organization WTO ）预估，未来的20 年患糖尿病的人群将会达到6.42 亿，约占全球总人数的10%。天然产物因结构新颖、活性多变、毒副作用低的原因一 直是药物及其先导化合物的重要源泉，FDA 批准上市的小分子药物超过一半都来自天 然产物及其衍生物。本论文以具有降糖作用的天然产物 2 ，4 二羟基苯乙酮为模板， 结合课题组已有的构效关系，针对葡萄糖苷酶这一降糖靶点设计合成了一系列苯乙酮 衍生物，经MS 和NMR 等技术验证了化合物的结构；并评估了其对酵母源α-葡萄糖 苷酶的体外抑制活性。与标准阿卡波糖（IC50 = 57.01 μM）相比，化合物3t 显示出对 α-葡萄糖苷酶的显著抑制活性（IC50 = 1.69 ±0.17 μM）。结构活性关系表明α 位的长直 链烷基和苯环4 位的碘甲基酯化可以显著提高其对α 葡萄糖苷酶抑制活性；通过酶动 力学研究显示化合物 3t 以非竞争性方式抑制α-葡萄糖苷酶的活性，同时应用分子对 接方法，研究了化合物与酶变构位点相互作用方式。最重要的是，在体外肠外翻转实 验上进一步证明了化合物 3t 对大鼠 α-葡萄糖苷酶的抑制活性，体内蔗糖负载试验证 明它们具有显著的餐后降血糖作用与较低的服药后低血糖发生风险。此外化合物 3t 还具有较好的细胞安全性和成药性，这进一步证实了该骨架具有可以开发为α-葡萄糖 苷酶抑制剂的潜力。另外我们评估了该系列化合物的体外抗真菌以及抗细菌活性，结 果表明多个衍生物对稻瘟真菌 （Magnaporthe grisea ）表现出中等的体外抑制活性；化 合物2b 对苹果腐烂病菌（Cytospora sp ）表现出良好的抑制活性（EC50 = 8.6 ±0.3 µg/ml）， 优于商品化药物恶霉灵（EC50 = 18.41 ±0.84 µg/ml）。化合物3t 和2c 对金黄色葡萄球 菌 （Staphylococcus aureus ）以及其耐药菌株均表现出良好的抑制活性，IC50 值范围为 3.125~6.25 µM ，其中化合物2c 对金黄色葡萄球菌的抑制效果（MIC = 3.125 µM ）与 所选阳性药物氨苄西林钠 (MIC = 3.125 µM ) 相当，但对其耐药菌株MRSA 的抑制效 果（MIC = 6.25 µM ）要优于氨苄西林钠（MIC = 50 µM ）。 综上所述，该工作系统评价了苯乙酮衍生物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性，筛选出 了一个具有潜力的α-葡萄糖苷酶抑制剂候选药物，并初步评估了其抑菌活性，丰富了 糖尿病候选先导化合物的类型和该类化合物的生物活性多样性，也为基于苯乙酮骨架 的小分子药物开发提供了理论支持。 关键词：苯乙酮衍生物；α-葡萄糖苷酶抑制；机制研究；抗菌活性 I 目 录 目 录 摘要 Ⅰ 第一章 文献综述 1 1.1 糖尿病及α-糖苷酶抑制剂的研究进展 1 1.1.1 糖尿病概述 1 1.1.2 三种常用临床糖苷酶抑制剂 4 1.1.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理及优势 5 1.1.4 α-葡萄糖苷酶抑制剂的一般来源 7 1.1.5 α-葡萄糖苷酶抑制剂研究现状 9 1.2 苯乙酮类化合物的研究进展 10 1.2.1 降糖活性 12 1.2.2 抗菌活性 12 1.2.3 抗肿瘤活性 14 1.2.4 抗炎活性 15 1.2.5 抗氧化活性 15 1.2.6 治疗神经退行性疾病活性 16 1.2.7 杀虫活性