免疫检查点抑制剂治疗相关副反应及处理策略.pptx

免疫检查点抑制剂治疗相关副反应及处理策略免疫检查点 （CTLA-4, PD-1/PD-L1）抑制剂原理免疫检查点：免疫系统中存在的抑制性信号通路，肿瘤可借其来逃逸机体的抗肿瘤免疫。T细胞预激活杀伤效应PD-1/PD-L1：抑制 T细胞效应（ 活化的T细胞识别并杀伤肿瘤细胞）CTLA-4：抑制 T细胞活化（APC将抗原提呈给T细胞，激活T细胞）免疫检查点抑制剂：通过阻断免疫检查点，来恢复抗肿瘤免疫免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）作用机理 PD-1/PD-L1单抗：分别与PD-1/PD-L1结合，阻断两者作用 PD-1/PD-L1结合：抑制T细胞杀伤肿瘤细胞Tissue cellTissue cellPD-1/PD-L1抑制剂：独特的作用机制产生独特的毒副作用PD-1/PD-L1抑制剂的使用会打破免疫系统原有的平衡，从而引起一系列免疫相关的不良反应免疫相关的不良反应（irAEs）与治疗相关的不良反应（TRAEs）概念有所不同，是免疫影响引起的不良反应，对于少部分比较严重的irAEs，可能会造成患者死亡，因此需要停止免疫治疗。研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂引起的irARs的发生，与肿瘤和器官类型，还有剂量都有一定的相关性。另外，还有在治疗结束后迟发的irAEs。因此，了解PD-1/PD-L1抑制剂产生的irAEs的机制和特点，对于管理irAEs非常有必要。化疗PD-1抑制剂治疗靶向治疗非靶向靶向靶向作用部位快速分裂肿瘤细胞和正常细胞免疫系统驱动肿瘤生长的特异性分子副反应特点由于治疗的非特异性导致AE多样性免疫系统激活导致独特的AE反应靶向治疗的特性疗效特征不同，不同的AEs谱PD-1抑制剂治疗呈现出来的某些AEs或许类似与其它治疗模式但是 相似的AEs或许有着不同机制例如：腹泻/肠炎，疲劳，皮疹/瘙痒,内分泌PD-1抑制剂治疗需要不同的管理办法The Oncologist 2016;21:1230–1240Hashem O. Alsaab. Frontiers in Pharmacology. October 2017. Volume 8. Article 730irAEs的发生机制：免疫系统的激活活化的T细胞攻击正常组织自身抗体的增加炎症性细胞因子的增加CTLA-4异位表达引起的ADCCPostow MA et al, N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2);158-168免疫相关不良反应发生的器官和人群作为免疫检查点抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应一般出现在免疫相关的机制方面眼睛：葡萄膜炎、结膜炎 、巩膜炎巩膜外层炎 、睑炎 、视网膜炎内分泌：甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、 Hypohysitis、 肾上腺皮质功能不全 、糖尿病、呼吸系统：肺炎、胸膜炎、结节样肉芽肿主要包括皮肤，胃肠道，肝，内分泌系统等心血管系统：心肌炎、心包炎、血管炎肝脏：肝炎胃肠系统：结肠炎、回肠炎、胰腺炎、胃肠、心血管、呼吸、眼、胃炎最常见：皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺神经系统：神经病变、格林巴利、脊髓病、脑膜炎、脑炎、重症肌无力罕见：神经系统心血管系统皮肤：皮疹、瘙痒症、银屑病、白癜风、DRESS、史蒂文斯 - 约翰逊、肾脏：肾炎不同疾病，不同产品亦不同血液系统：溶血性贫血、血小板下降、中性粒细胞减少、血友病、肌肉关节系统：关节炎、皮肌炎Frontiers in Pharmacology. October 2017. Volume 8. Article 7302017 CSCOirAEs的特征：（一）irAEs整体发生率低于化疗，耐受性良好在二线治疗过程中：PD-1/PD-L1抑制剂治疗组G3/4AEs 发生率在 7%-13%irAEs的特征：（二）irAEs与传统化疗比较，延迟出现，持续时间更长，毒性谱不同1. 与化疗相比，免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作，且持续时间较长，通常情况下，大多数在给药后数周到3个月之间发生，也有的irAEs在终止治疗后才开始发生。免疫检查点抑制剂的延迟效应可能发生在启动抗PD-1治疗后的1年内，医生在患者随访时不能忽略了这一点。免疫毒性＜2个月属早期毒性；＞2个月属晚期毒性。2. 化疗与免疫治疗毒副反应谱不同Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.Louis Fehrenbacher, et al. Lancet 2016; 387: 1837–46. 不同免疫检查点抑制剂联合使用时，致死性irAE发生时间提前一项系统综述和meta分析，对WHO药物警戒数据库以及所有发表的ICI治疗试验进行回顾，包括了7个学术中心超过1600万例药物不良反应记录，对已发表的PD-1/P