骨化三醇调研报告.docx

概述 骨化三醇软胶囊调研报告 骨化三醇(Calcitr1l)是由瑞士 Roche 公司开发，首次上市时问为1982 年 6 月(瑞士)。国内首次注册时间为 1988 年，注册号为 X880091。 本品是维生素 D3 的一种最重要的活性代谢物。此代谢物通常是在肾脏内形成的。近年来发现肾外也可以生成钙三醇，已证实胎盘、单核细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞上清液、结节病病人淋巴结和角朊细胞均存在 Ia 羟化酶而能产生钙三醇，钙三醇前体是 25-羟基胆钙化醇(骨化二醇)。 本品具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用。有明显的肾功能不全的病人，特别是需要长期血液透析者，内源性钙三醇成份大幅度地降低，甚至几乎停止合成，因而导致肾性骨营养不良。口服本品能使肠正常吸收钙，因而可纠正低血钙，减轻骨与肌肉的疼痛，使已增高的血浆碱性磷酸酶降低或趋正常， 降低已增高的血浆甲状旁腺浓度而使之趋于正常，从而促进骨质矿化。本品还有加速骨骼胶原成熟的作用。近年来还发现其对细胞的增殖，分化以及对免疫系统都有重要的作用，国外已开始作为一种新的免疫调节激素应用于临床。体内过程: 口服吸收迅速，血浆药物浓度达峰时间为 3-6h，7h 后尿钙水平会增加，生物反应与剂量有关，血浆半衰期为 3.5-6h。经代谢后由胆汁及尿液中排泄。 该品主要用于骨质疏松症、慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人、手术后自发性及假性甲状旁腺机减退、维生素 D3 依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素 D 抗性佝偻病，近年来还用于治疗银屑病等皮肤病的治疗。 原料药 物理性质 分子式 C27H44O3 分子量 416.64 化合物结构 熔点 图1 骨化三醇化学结构 111 111 至 116℃。 外观和特征 它是白色晶体或粉末，随着热，光或氧气而变化。 分配系数 该产物在 1 该产物在 1-辛醇和 pH 7.4 缓冲液之间的分配系数是脂溶性的，P = 19.24（log P = 1.28）。 2.1.7. 溶解度（数据来源于日本 IF 文件） 表1 原料溶解度 溶剂 溶解 1g 该所需溶剂量（mL） 溶解性 乙醇（99.5） 2.57 乙酸乙酯 17.3 二乙醚 42.7 氯仿 755 水 10,000 或更多 乙烷 10,000 或更多 易溶微溶微溶不溶 几乎不溶 几乎不溶 2.1.8. BCS 分类（来源 NICHD,FDA） 图2 骨化三醇 BCS 分类 化学稳定性 水溶液稳定性 将该产物在五个 将该产物在五个 pH 值（pH2,4,7,9,14）下的 0.01％溶液在 37℃下储存 1,3,7 天。它在中性时稳定，即使在碱性条件下也相对稳定，但在酸性条件下不稳定，产生未知的分解产物。 天。它在中性时稳定，即使在碱性条件下也相对稳定，但在酸性条件下不稳定， 产生未知的分解产物。 原料药稳定性（数据来源于日本 IF 文件） 表2 原料药在不同包装形式下的稳定性 保护气 保护气 条件 温度 湿度 光照 包装 时间（月） 变化情况 体 长期 ﹣20℃ / 阴凉处 密闭容器 氮 3/6/9/12/18/24/36 无 无色瓶气 1 无色瓶气 1 月含量降低/颜色黄 3 月呈黄褐色 3 月呈黄褐色 / 阴凉处 氩 密 1/3 色 加速 加速 50℃ / 1 月含量降低/颜色黄 阴凉处无色瓶气/ 1/3 色 阴凉处 无色瓶气 3 月呈黄褐色阴凉处密 3 月呈黄褐色 阴凉处 加湿30℃ 加湿 相对湿度 暴露于光和室室内散射无色瓶气/ / 暴露于光和室 室内散射 无色瓶气 / / 氩 1/3 无温 光 密 无色瓶开放  / 1/3 一个月内就略微呈黄色 原料药理化风险点 原料药水溶液在酸性条件下不稳定性，因此本品溶出实验过程以及分析检验过程中，存在降解风险。 控制策略： 首先需要明确溶出实验过程中的降解速率，从而建立合适的酸性介质溶出方法；实验过程中速率测定方法为：采用乙醇配制一定浓度的原料溶液，然后移取剂量原料溶液量至溶出杯中进行溶出实验，按溶出实验进行后续实验操作（不过滤），以 1min 取样时间为 0 点，2h 为终点，从而获取溶出过程中降解速率。 其次对比常温进样和采用低温进样的降解速率，从而判断是否采用低温进样能有效减低降解速率；如果通过不能有效降低，考虑取样完成后加碱液进行中和， 在进行检验。 最后，如果溶出实验过程和检验均不可有效控制，因对降解杂质进行研究， 最后采用加和的方式进行计算。 原料药对光、湿度和氧气不稳定，因此样品制备过程中的各个工艺阶段的时间及避光情况需进行研究（原料采用低温避光保存，不进行赘述）； 控制策略： 内容物在避光和室内散色光条件下稳定性需进行考察，以此来进行配液时间和胶囊制备时间确定和避光情况，从而判断设备