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β-地中海贫血的胚胎植入前遗传学诊断与分析
胚胎植入前遗传学诊断技术(pre-implantation genetic diagnosis, PGD)是以体外受精-胚胎移植技术为基础,结合显微操作技术和单细胞DNA分子分子检测技术发展起来的新技术,它避免了被动妊娠遗传病患儿给夫妇带来的痛苦,使人类有可能主动地控制自身的生殖活动,生育健康的后代。
一、临床表现与诊断要点
地中海贫血是一类以珠蛋白α链和β链合成量不足或缺失,引起红细胞寿命缩短的一种溶血性贫血。目前是全球最常见的单基因遗传性疾病之一,也是一组严重威胁人类健康的血液病,我国南方大部分地区是地中海贫血的高发区。重型β-地中海贫血患者发育迟缓、生命质量差,需长期输血,给家庭和社会带来沉重的压力。现阶段临床没有很好的治疗地中海贫血的方法,对孕妇群体进行及时准确的基因学诊断、防止重型地中海贫血患儿出生,是当前国际社会控制地中海贫血相对有效的措施,但患者要面临流产或引产等痛苦。按临床症状可以分为静止型、轻型、中间型以及重型地贫。静止型和轻型一般不影响生活质量。后面两种需要治疗。
β-地中海贫血的临床表现特征为:血红蛋白β亚基的合成减少,导致小细胞低色素性贫血,外周血涂片会显示有核红细胞的异常现象,且血红蛋白分析显示血红蛋白A(HbA)数量减少。重型地中海贫血的患者会出现严重的贫血症和肝脾肿大;往往在出生在后2周岁内发病,发病时间越早,病情越重。
手部X线显示掌骨、指骨、桡骨下端及尺骨小梁粗化,呈镶嵌状为典型的髓外红细胞生成。
中间:地中海贫血血红细胞呈小细胞低色素性贫血;右侧:地中海贫血血红细胞大小不一重型β地中海贫血的典型临床表现包括重度贫血、 面色苍白、 特殊面容、 肝脾肿大、 反复依赖输血等。然而,近年来,重型β地中海贫血患者经过规律的输血和袪铁治疗, 临床症状已得到明显改善, 体征可不典型甚至近于正常。实验室检查提示的小细胞低色素性贫血, 应注意排除缺铁性贫血。血红蛋白(Hb)电泳是诊断地中海贫血的重要方法, HbF显著增高, 一般达30%~90%。骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃,以中、晚幼红细胞占多数。尽管骨髓细胞学检查并非诊断重型β地中海贫血的主要条件, 但有助于排除白血病、 单纯红细胞性再生障碍性贫血等疾病。另外有关实验室检查应注意排除近期输血影响, 必要时应于输血后3个月左右复查。地中海型贫血的检查项目及顺序应为:1. 血液常规检查 (blood routine) ,可以对贫血类型有个初步判断?;2. 铁蛋白检查 (ferritin) ?3. 血红蛋白电泳 (Hb-Ep) ?4. 海洋性贫血基因检查 (α β thalassemia PCR),上述四种检查应依照排列顺序进行。
二、地中海贫血的遗传咨询
β-地中海贫血的发现机制主要是由于位于11p15.3上的HBB基因发生先天性突变,目前全球已发现300多种β-地中海贫血突变,且以点突变为主,基因大片段缺失为次。根据新的命名规范,《2017指南》指出,中国人有以下6种热点突变:c.126_129delCTTT、c.315+654C>T、c.52A>T、-28A>G、c.217dupA和c.79G>A。
目前国内实验室多应用反向点杂交方法进行地中海贫血的基因诊断,但该方法主要针对我国常见的珠蛋白基因突变类型进行检测。因此,临床诊断成立的重型β地中海贫血,且基因不是已知突变点者,应在明确家族调查资料证实父母均为轻型β地中海贫血的背景下,开展基因测序。基因诊断同时又是“逆向诊断”。理论上,重型β地中海贫血应该均为“纯合子”或“复合杂合子”。但基因为“复合杂合子”者临床不一定都是重型, 对基因结果的分析应紧密结合临床; 而且, 应以临床为主导。导致基因与临床不符的原因如下:(1)Hb的α链和β链的相对平衡,如重型β地中海贫血者同时又患α地中海贫血,可以减轻贫血的严重程度。(2)11号染色体的某一单体连续出现两个突变点,同源的另一单体正常,临床上呈轻度贫血。(3)持续性胎儿Hb增高症(HPFH)。
轻型地贫携带者同正常人婚配,其后代有 50%的机会成为轻型地贫携带者。静止型地贫与轻型地贫婚配,有 1 /4机会生出地中海贫血患儿。如果如果夫妻为同型地贫基因携带者,每次怀孕,胎儿有1/4的机会为正常,1/2的机会为基因携带者,另1/4的机会为重型地中海型贫血患者。而如果夫妻双方携带的是不同型的地贫基因,或者只有一方携带地贫基因,所生的孩子不会得地贫。因此双方地中海贫血携带者要引起重视。如果夫妻双方者是地中海贫血的携带者,将有可能导致重型地贫患儿的出生。
地中海贫血遗传模式图
鉴于本病缺少根治的方法,临床中、重型预后不良,故在婚配方面医生应向有阳性家族史或患者提出医学建议,进行婚前检查(孕前检查)和胎儿产前基因诊断,避免下一代
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