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Theygenerallyincludeapproachesusingmolecularmanipulationstofacilitate:(通过分子设计达到以下目的)Biodetoxication(增大生物解毒性)Theavoidanceofdirecttoxicity(避免物质的直接毒性)Theavoidanceofindirectbio-toxicityorbio-activation(避免物质的间接生物致毒性或生物活化)*9*二.Internalconsiderations(内部效应原则):即“内部”效应原则主要考虑预防化学品的毒性。A.Facilitationofdetoxication(增大解毒性能)1).Facilitationofexcretion(增大排泄)a.selectionofhydrophiliccompounds(选择亲水的化合物)b.facilitationofconjugation/acetylationincreaseconjugatedwith:glucuronicacid,sulfate,aminoacid,toaccelerateurinaryorbiliaryexcreti(增大物质分子与葡萄糖醛酸、硫酸盐及氨基酸的结合的可能性或使分子乙酰化,从而加速其从泌尿系统或胆汗中排出)c.otherconsiderations*9*Internalconsiderations(内部效应原则):Preventionoftoxiceffects(预防毒性)“内部”效应原则需要考虑三个方面的问题:2.Facilitationofbiodegradation(增大可生物降解性)a.oxidationb.reductionc.hydrolysis*9*B.Avoidanceofdirecttoxication(避免物质的直接毒性)直接毒性是指有毒化学品引起正常细胞性质改变的属性,通常由分子的部分结构引起,是物质的固有毒性。Selectionofnon-toxicchemicalclassesorparentcompounds(选择一类无毒的物质)2.Selectionofnon-toxicfunctionalgroups(选择非毒性的官能团)a.avoidanceoftoxicgroups(避免使用有毒官能团)b.plannedbiochemicaleliminationoftoxicstructurethroughthenormalmetabolismoftheorganismorstrategicmolecularrelocationofthetoxicgroup(让有毒结构在生物化学过程中消去)c.structuralblockingoftoxicgroups(对有毒官能团进行结构屏蔽)d.alternativemolecularsitesfortoxicgroups(改变有毒基团的位置)*9*1.Avoidingchemicalswithknownactivationroutes(不使用已知生物活化的分子)a.highlyelectrophilicornucleophilicgroups(强的亲核性或亲电性的基团)b.unsaturatedbonds(不饱和键)c.otherstructuralfeatures(其他分子结构特征)2.Structuralblockingofbioactivation(对可生物活化的结构进行屏蔽)Incorporationofstructuralmodificationsthatpreventbioactivation*9*C.Avoidanceofindirectbiotoxication(bioactiovation)(避免生物活化)Itdescribesthecircumstanceswhereachemicalisnottoxicinitsoriginalstructuralformbutbecomestoxicafterinvivotrans

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