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Nature子刊揭秘:IGF2细胞因子在吸烟促进肺癌中的作用
引言
据神刊CA(IF=254.7)公布的2022年全球癌症数据显示,肺癌是全球最常发生
的癌症(新增病例248万),也是癌症死亡的首要因素(死亡病例182万)。解
析肺癌的病理生理机制是制定治疗策略的关键。
吸烟是引发肺癌是重要因素之一,NNK(尼古丁亚硝基化产生)和BaP(苯并芘)
是代表性的烟草致癌物。NNK和BaP通过对原癌基因和抑癌基因表达修饰,刺激
致癌信号通路,诱导肺癌细胞活性,但是其介导肺癌进展的驱动机制仍不清楚。
2024年6月8日,韩国首尔国立大学的研究人员在NatureCommunications发表题为:
Tobacco-inducedhyperglycemiapromoteslungcancerprogressionviacancer
cell-macrophageinteractionthroughparacrineIGF2/IR/NPM1-drivenPD-L1expression的研
究论文。研究发现NNK和BaP诱导高血糖,激活巨噬细胞代谢重编程介导的旁分泌
IGF2/IR/NPM1/PD-L1信号通路,促进吸烟介导的肺癌发展。其中胰岛素样生长因子2
(IGF2)在这一过程中扮演重要角色。
癌症进展是一个复杂的过程,由肿瘤微环境中的多种因素决定。高血糖和血脂异常,与
包括肺癌在内的某些恶性肿瘤的形成与进展有关。糖脂代谢改变影响肿瘤相关巨噬细胞
(TAM)的生成。TAM通过分泌蛋白酶、炎症介质、生长因子以及破坏抗肿瘤免疫等多
种机制在肿瘤进展中发挥重要作用。
TAM促进肿瘤进展和抑制免疫的机制:
释放更多促炎细胞因子,如、、、等,促进肿瘤细胞生长和浸润
IL-1IL-6TNFIFN-γ
分泌生长因子、,参与肿瘤微血管与淋巴管的生长,促进肿瘤细胞增值
VEGFEGF
通过产生、、等参与肿瘤细胞的免疫逃逸调控
IL-10PGE2TGF-β
TAM还可通过调控肿瘤细胞代谢以促进肿瘤生长
TAM促肿瘤功能和抑制免疫机制
(源自参考文献:doi:10.1038/s41573-022-00520-5)
因此研究团队推测,糖脂循环升高可能通过改变TAM的免疫调节功能促进肺癌进展。
结果发现,NNK和BaP能够诱导高血糖,促进雄性C57BL/6J小鼠的肺癌进展。这些烟
草成分通过增加TAM中葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3的表达和定位,增强肿瘤细胞
对葡萄糖的摄取,上调IGF2的转录。IGF2以旁分泌的方式激活肺癌细胞中的胰岛素受
体(IR),促进其核内转运。细胞核内,IR与核磷蛋白(NPM1)结合,导致IR/NPM1
介导的PD-1启动子激活和PD-L1表达。进一步研究发现限制糖酵解、耗竭巨噬细胞或
阻断PD-L1可抑制NNK和BaP介导的肺癌进展。
NNK和BaP介导肺癌进展的机制模型
(源自参考文献:doi:10.1038/s41467-024-49199-9)
TAMIGF2GLUT1
此外,通过对患者组织和公共数据库的分析,研究人员发现中的和
表达升高。总之,IGF2在吸烟诱导的高血糖和肺癌进展中发挥重要作用。通过促进肿
瘤细胞和巨噬细胞之间的相互作用,激活下游的IR/NPM1/PD-L1信号通路,从而促进
肺癌的进展。这些发现不仅为理解肺癌的发病机制提供新视角,也为开发新的治疗策略
提供潜在的靶点。
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