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肺动脉高压治疗的进展

李玉珍陆晓晔朱长清（通讯作者）上海交通大学医学院附属仁济医院急诊科

肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PH)的主要特征是肺动脉血管的痉挛、内膜增生及重构从而导致肺血管阻力增加，它与进行性右心衰竭，人的过早死亡有关【1】。临床主

要表现为劳力性呼吸困难、气短、乏力、胸痛、晕厥等【2】。病程中PH常成进行性发展,预后较差。积极防治原发病，控制肺动脉高压．可有效地提高病人生活质量，改善预后。

近年来，肺动脉高压的机制研究带动药物研发的迅猛发展，随着对肺动脉高压的发病机制研究的不断深入，以及在发病不同途径新药物的临床应用，给肺动脉高压治疗开辟了广阔的前景。本文就近年来国内外有关肺动脉高压治疗方面的进展做一综述。

关键词：肺动脉高压治疗进展

药物治疗

在过去的20年里，对于肺动脉高压的药物治疗已经有了一定的进展，而这些药物主要是通过内皮素，一氧化氮和前列环素的途径起作用，能够改善患者的运动能力和临床症状，在临床中部分患者受益【3】。单一药物治疗肺动脉高压疗效并不显著，且预后受益的证据主要来自源于的小规模试验的meta分析或长期观测数据【4-7】。目前治疗肺动脉高压的单一药物主要有三大类：前列环素，内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶5抑制剂

前列环素及其衍生物 前列环素是花生四烯酸的代谢产物，主要由血管内皮细胞产生，是一种强的血管扩张剂。前列环素与其受体结合后，使腺苷酸环化酶激活，细胞内环磷酸腺苷增加，血管平滑肌松弛和抑制血管平滑肌细胞生长，主要应用于肺动脉高压，可降低肺血管阻力和肺动脉压力【8】，改善右心功能和肺动脉的病理改变，提高运动耐量，并可

提高存活率【9】。目前临床应用的前列环素制剂有：静脉应用的依前列醇(epoprosteno1)、皮下注射制剂曲前列环素(treprostinil)、口服制剂贝前列环素(beraprost)、吸人制剂伊洛前列环素(有效成分为Iloprost)等。

依前列醇该药最早被批准上市，与常规治疗比较，持续静脉输入依前列醇不仅能够提高重度PH患者的生存率，同时还能改善临床症状和血流动力学状态。研究表明【10】，PH患者在接受长期依前列醇治疗后运动耐力有显著提高，6分钟步行距离（6MWD）较常规组

作者：李玉珍，Email:liyuzhe126.com通讯作者：朱长清，Email:zhucq1965@126.com

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增加，心功能分级提高，预后较常规治疗组明显改善。依前列醇的半衰期短，需要持续静脉

滴注给药。

曲前列环素是一种前列环素类似物，半衰期长达3h，常温下性质稳定，可以采用皮下注射。SimonneauGerald【11】等人对470例PAH，弥漫性结缔组织病，先天性体肺分流患者进行了为期12周的随机，双盲，安慰剂对照研究发现：使用曲前列素组患者运动耐量明显改善，安慰剂组运动耐量没有变化，实验组比对照组6MWD增加16米(p=0.006)。持续皮下注射可减少PAH患者的临床症状体征，改善运动耐量及呼吸指数，血流动力学参数。实验中约有8%的患者因不能忍受注射部位的疼痛而中途退出实验，曲前列素不良反应还有下颌痛、头痛、恶心、腹泻、皮疹及注射部位疼痛。

贝前列素钠贝前列素钠是一种口服前列环素类似物，化学性质稳定，空腹口服后吸收迅速，30min后药物浓度达峰值。口服半衰期为35-40min。贝前列环素口服对PAH患者的选择性扩张肺血管疗效首次在1996年被报道。ALPHABET研究【12,13】提示其虽可改善患者运动耐力与症状，但患者的血流动力学及心功能分级没有明显改善，且出现耐药性。不良反应也很常见，与扩张体循环血管有关，通常发生在用药起始阶段。日本和韩国已批准贝前列腺素用于治疗特发性肺动脉高压(IPAH)，但美国和欧洲已停止其研制。

伊洛前列素 一种对前列环素受体有高度亲和力的内源性前列环素类似物。伊洛前列素化学性质稳定，可以通过口服、静脉、吸人来治疗PAH，其血浆半衰期是20-25min。OlschewskiHorst等【14】人对203例严重的PAH，慢性栓塞性PAH患者（NYHA分级为III-IV）进行为期12周的研究：每天吸入伊洛前列环素6-9次，单次剂量2.5-5ug，每天总量约30ug，吸入伊洛前列素组与非吸入组相比6MWD增加36.4米(p=0.004)。与对照组比较，伊洛前列素可以改善 PAH患者的心功能（p=0.03)，改善呼吸困难（p=0.015)，生活质量

（p0.026).伊洛前列素缺点是作用时间短，每天需吸人6-9次，使用比较麻烦。不良反应有咳嗽和全身血