克拉霉素的合成新方法.docVIP

2005年第25卷Vbl(25(2005有机化学

C11ineseJo唧alof?(4(438,441第4期，438,44101苫锄icCheIilis赶y?研究简报?

克拉霉素的合成新方法

姚国伟术梁建华

(北京理工大学生命科学与技术学院北京100081)摘要以醚化剂1(乙氧基环己烯和硅烷化试剂l，l，1，3，3，3(六甲基二硅氨烷为保护试剂，采用醚化,硅烷化保护法制备了克拉霉素(以红霉素A肟为原料计算，经肟羟基醚化、2’，4”一OH硅烷化、6(oH选择性甲基化、脱保护至克拉霉素，四步反应总收率为49(5,(关键词克拉霉素;醚化;硅烷化;区域选择性

AnIfOrtheOfmprOVementSyntheSiSClar_thromyCinIJian—HuaJANGYAo，Guo—W西木

(S如oofD，L归Sc把，l?口以死如nD肠拶，BP玎伽g伽sf池把o，死c砌D肠gy，BP驴fngJ0008J)

forAAbst腿ctwas9一D一(1一etlloXycyclohexyl)oxime2’，4”一D_bis(仃imethylsilyl)erytllromycinpreparedmeasetllerificationaIld1，1，1，3，3，3(hexregioselectiVemethylationbyusing1一etlloxycyclohexeneagents

successiVereactionsasf如mAoximeto锄e—t11yldisilazaIlesilylationreagents(Fourcl撕erymmmycin

wereinthefomofetherificationaIld?lromycinone—potprotection(includingsilylation)，operated

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Keywordscl撕廿lIDmycin;em嘶fication;silylation;regioselectiV

时

的合成方法[4】，力求开发出更适用于产业化的工艺路克拉霉素l(c1撕nlromycin)，又名6一D一甲基红霉素

研究中发现，红霉素B(与红霉素A的区别在于线(A，是第二代大环内酯类抗生素，它成功地克服了第一

位为氢而非羟基)在同样条件下，甲基化选择性12一代红霉素A2胃酸中易分解的缺点，同时有着更优良的

体内体外活性和药动力学性质【1，2】(6一羟基(87,)，受这种大环内酯的构象可能会改变甲基发生在

红霉素A分子在6一位，11一位，12一位，2’(位和4”一位共化选择性的启射51，w砒mabe等【6】广泛地考察了以cBz有五个羟基，在最初的克拉霉素合成路线中[1’3]，甲基化保护的红霉素A肟的醚化衍生物，发现它们甲基化时选

择性得到显著提高，工艺取得了突破进展(其中2一反应不是选择性的，主产物是11一羟基的甲基化衍生物，

基在保护试剂的筛选中曾得到过重视，它的反应氯苄占42,，6一羟基衍生物只有28,，另外还有一些其它多

好，易纯化，碱性条件下稳定，甲基化选择性能甲基化产物;同时为了防止甲基化反应对3’一叔胺上季

性高铵盐化(其产物很难再还原)，采用CBz(Benzyloxyc册(86(2,)‘7J，但脱保护仍需要Pd，C催化氢化(bonylgroup)对3’一N进行保护，但去除CBz需Pd,C催化目前，国外工业上采用的是以2’，4”一双(三甲基硅基)氢化生成伸胺，再甲基化还原成叔胺，工艺烦琐(红霉素A9一(1一异丙氧基环己基)肟为中间体的醚

烷化方法【8，9】(1(异丙氧环己烷基保护基对6一OH的甲化一硅因此，自从克拉霉素发现以来(围绕着提高6一羟基

基的甲基化选择性和防止3’(N甲基化时季铵盐化这两方化选择性高(90(O,)哺1;2’(羟基用三甲基硅(TMS)基团保面，科学家们筛选了大量的保护试剂，深入研究了不同护后，由于邻位的空间阻碍效应，可避免3’(N

季铵盐+E—mail:巧hb“@sohu(or巧comhbit@bit(edu(cnReceiVed6，2004:acc印Sted印tember12，15，2003;托VisedJulyJuly万方数据2004国家经贸委技术创新(No(OlBK一009)资助项目(

No(4梁建华等:克拉霉素的合成新方法439

化[101(而且该工艺的脱保护条件也十分温和，