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胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程示意图Glu:谷氨酸Ser:丝氨酸His:组氨酸
第二节抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药:新斯的明等抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药:有机磷酸酯类药
抗胆碱酯酶药作用
一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明(neostigmine)为人工合成品[体内过程]1.本品具有季胺基团,不通过血脑屏障,无中枢作用;不透过角膜,对眼睛无明显作用。2.可口服,但吸收差,口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射,静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用,维持2~4h。
3.新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解,部分以原形肾排。[药理作用]抑制AChE活性,使ACh↑,间接发挥作用。AChEACh胆碱+乙酸(–)新斯的明使ACh↑↑
1.兴奋骨骼肌作用强大。机制:(1)抑制AChE活性,增强ACh作用;(2)直接兴奋骨骼肌运动终板上的N-Rm;(3)促进运动神经末梢释放ACh。2.兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。
[临床应用]1.重症肌无力(自身免疫性疾病);2.术后腹气胀和尿潴留;3.阵发性室上性心动过速;4.肌松药中毒解救(竞争性神经肌肉阻滞药)。
[不良反应]较少,过量会加重肌无力症状,应注意。M样症状可用阿托品对抗。胆碱能危象(cholinergiccrisis):表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。
吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重症肌无力,也用于术后腹胀和尿潴留。特点:1.作用弱、起效慢、维持久(6~8h);2.不良反应少,安全范围大。很少引起胆碱能危象。
二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类包括:(1)农药:甲拌磷(3911)、对硫磷(parathion,1605)、内硫磷(systox,1059)、马拉硫磷(malathion,4049)、乐果(rogor)、敌敌畏(DDVP)、敌百虫(dipterex)。(2)神经毒剂的化学毒气:如沙林(sarin)、塔朋(tabun)和梭曼(soman)等。
胃肠道吸收[中毒途径]呼吸道吸收皮肤粘膜吸收[中毒机制]有机磷酸酯类—P与AChE上酯解部位的—OH呈共价键结合,形成磷酰化胆碱酯酶(中毒酶),使AChE失去活性,体内ACh蓄积过多而引起中毒。
[中毒症状]广泛而多样,可分为急性毒性和慢性毒性1.急性毒性(1)M样症状:瞳孔缩小;腺体分泌增加;呼吸困难甚至肺水肿;胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻;泌尿系有小便失禁;心率减慢、Bp下降;(2)N样症状:N受体兴奋的广泛性,要综合考n虑;N受体兴奋产生骨骼肌震颤,呼吸肌麻m痹而死亡;
(3)中枢症状:兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐,进而由过度兴奋转入抑制,出现昏迷、呼吸中枢麻痹。2.慢性中毒:神经衰弱和其他。[中毒类型]轻度中毒:只有M样症状。中度中毒:M、N样症状并存。重度中毒:M、N样症状,并有中枢症状。
[解救原则]1.清除毒物:清洗皮肤;洗胃;导泻。2.应用特效解毒药(1)必须及早、足量、反复使用阿托品,达阿托品化阿托品化的主要表现:病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。(2)必须与胆碱酯酶复活药合用。(3)对症治疗:吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。
第三节胆碱酯酶复活药碘解磷定(派姆PAM)肟类化合物氯磷定(PAM-Cl)
氯磷定(PAM—Cl)水溶性高,溶液稳定,可iv或im给药,价格低廉[药理作用]1.氯磷定与磷酰化胆碱酯酶(中毒酶)的磷酰基结合,形成磷酰化氯磷定(无毒),使AChE游离(复活)。2.直接与有机磷酸酯结合,形成磷酰化氯磷定,由尿排出。[使用原则]及早、足量、反复用药。
胆碱酯酶复活药化学结构式
[临床应用]1.对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好;对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差;对乐果中毒无效。2.迅速制止肌颤,对CNS中毒症状也有效,对M、N1样症状疗效较差。3.不能直接对抗已积聚的ACh。[不良反应]副作用小,偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。
第四节作用于神经肌肉节点和自主神经节的药物N胆碱受体阻断药n(神经节阻滞药)N胆碱受体阻断药N胆碱受体阻断药m(骨骼肌松弛药)
二、骨骼肌松弛药(skeletalmuscularrelaxants)除极化型肌松药骨骼肌松弛药非除极化型肌松药
非除极化型肌松药(竞争型肌松药)(competitivemuscularrelaxants)【作用机制】本类药物与ACh竞争神经肌接头的N受体,阻m断ACh对N受体的激动作用而使骨骼肌松弛。m特点:抗AChE药新斯的明能解除其肌松作用。因本类药物代谢不受AChE的影响。筒箭毒碱(d-tubocurarine)特点:安全性比较小,因作用时间
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