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缺血性心脏病
(心绞痛、心肌梗死)药;
一、试验设计医学基础
依据缺血性心脏病(心绞痛、急性心肌梗死)主要症状发觉,中医将其归属于“厥心痛”、“真心痛”、“胸痹”范围。病位以心肾为主。基本病机为本虚标实。本虚以脏气亏虚为主.可兼阴虚;标实以血瘀痰阻多见,可兼气滞、寒凝。基本治法为宣痹通阳,活血化瘀,芳香温通及扶正固本。
缺血性心脏病可由不一样病因引发,最常见原因是冠状动脉粥样硬化、冠状动脉血栓及冠状动脉痉挛。其共同特点是因为心肌供血不足所致氧供需矛盾而发生一系列病理生理改变及证候。
改进心脏血管功效,增加心肌供血供氧,降低氧消耗,改进心肌代谢,缓解心绞痛,减小心肌梗死面积是药品治疗主要目标。
二、药效学研究试验设计
缺血性心脏病需要进行药效学试验较多,—般应以整体动物试验为基础,依据药品特点及试验要求适当选取器官、组织、细胞及分子水平试验,多层次试验相结合,有利于重复验证和说明作用原理。但因为缺血性心肌发病机制复杂,防治路径,方法及药品类型亦较复杂。应明确研究思绪,作用路径,选择适宜主要药效学试验方法及必要观察指标,进行止确分析判断,以求得科学结论。;;2.观察指标
(1)直接测定心肌梗死范围:①大致标本活体染色法,以定量组织学(N—BI染色或TIC染色或双重染色)观察心肌梗死面积改变。②病理切片显微镜检验,镜下观察心肌病变程度和范围。③病理切片荧光摄影法,利用四环素能与心肌坏死细胞中钙整合特征,在切片上进行荧光摄影,以测定梗死面积。④电子显微镜观察细胞膜、线粒体、内质网、细胞核及染色质等心肌细胞超微结构改变。
(2)间接测定心肌梗死范围:①心外膜电图标测法,阻断或缩窄冠状动脉形成心肌缺血及心肌梗死,以多点心外膜电图标测心肌缺血程度和范围改变。②酶学指标观察,测定血中磷酸肌酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)等与心肌损伤相关酶类改变,动态观察心肌损伤情况,定量分析心肌损伤程度。③核示踪法,将肘心肌坏死有亲和力物质进行核索标识来观察梗死情况,惯用有锝—四环素和锝—焦??酸亚锡。
;(3)缺血区测定指标:①染料及荧光素法,经过从冠脉注入染料或荧光素,然后进行肌切片观察心脏血流灌注情况,从而计算无染料(或荧光)面积(即缺血面积),如合并应用N—BT做活体双重染色法可计算梗死面积与缺血面积比值。②核示踪法,利用放射核铊依靠钠泵进行转运而不能进入缺血或坏死细胞特点,经过闪烁摄影来观察心肌缺血部位及范围。③放射自显影法观察缺血区。④心表面荧光法,用表面荧光摄影来分析缺血K情况。⑤冠脉血流量、冠脉返流量及返流压测定。⑥心肌区域血流量测定。
(4)其它可供分析指标:心肌代谢指标,如心肌氧代谢,其它物质及能量代谢,如FFA、ATP、PGI2、TXA2、cAMP/cGMP,SOD、MDA、乳酸、钾、钙、镁离子、血凝状态及血液流变性等。;3.方法学评价
以上各项试验方法中,以阻断动物冠状动脉所致之不足心肌缺血是当前国内外应用最广泛方法,经过狭窄或完全闭塞冠状动脉,使其供给区血流降低或缺无,造成心肌缺血,心肌因缺血、缺氧而发生代谢紊乱,以致发生凝固性坏死,其发病过程和机制与临床相同,与中医理论“瘀血证”有一定联络,较为合理、实用。可依据所试药品功效、主治和作用特点选取上述形态、电生理、生化、放免、核示踪、荧光等观察指标与方法,能够定位、定性、定量观察缺血心肌动态改变及药品影响,较为准确评价药效。应作为新药主要药效学首选试验。;(二)对心脏血流动力学及心肌耗氧量影响试验
1.试验动物与观察指标
(1)犬心功效及血流动力学试验:观察指标应包含心电图、心率。动脉血压、冠脉流量,冠脉阻力、心输出量、心肌收缩力、左室做功、左室内压、左室内压最大上升速率、心搏出量、心脏指数、心搏指数、总外周阻力等,并可同时测定心肌耗氧量、氧利用率、耗氧指数等。
(2)猫、鼠等其它动物心功效及血流动力学试验:观察指标应包含心电图、心率,动脉血压、心输出量、左室内压、左室内压最大上升速率、中心静脉压、左室别血张力指数、左室作功指数、心脏指数、左室舒张未期压等。
(3)无创性心功效检验:如超声心动图、阻抗图、Y—摄影等。
2.方法学评价
心脏血流动力学、心肌耗氧量等应作为评阶药品作用及作用机制主要指标,对于了解药品对心肌功效、血管顺应性、心肌供血及心肌氧代谢影响,结合对心肌缺血、心肌梗死等指标影响,作综合性评价有主要意义。;(三)其它试验
1.血小板聚集性试验血小板聚集性增强是造成血液循环障碍造成心肌缺血发生主要原因之一。药品对动物血小板聚集性影响可作为药效学研究辅助指标。试验动物用兔或大鼠。以三磷
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