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以药制药—从专利中创造专利 徐 峻 2007年10月17日北京 前言：资源的回收利用 废物回收处理：纸张、瓶子…… 药物再循环利用 美国：每年浪费10亿美元处方药。例子：一位病人去世，留下价值4万美元药品 2003年以来，至少26个州建立药物再循环利用法规 田纳西专家估计：药物再循环的实施可以帮助4600万没有医疗保险的美国人 加州官方估计：2005年药物再循环利用在老人中心实行，可以节省1000万美元 专利成果的回收利用 1000万新化合物出一个药 减少环境污染 加速新药开发、降低研发成本 加速科技发展 我们所在的时间位置 我们涉及的空间尺度 我们在竞争中的位置 当代新药开发代价 1993-2005批准的新药 1999-2006批准的非专利药 当代新药开发模式的变迁 改变原创药的剂型，使之能提高价格 最大限度提高单价，给大买主价格优惠 设法控制价格设定权 花大价钱收买国会，使之通过有利于自己的立法 让媒体做饱和广告轰炸，推出新商标，提出新要求 对旧药提出新的权利要求，使之成为“长春专利”以便垄断市场 自然是最好的制药大师 回首历史：从柳枝到阿斯匹林 旧药新制/新用的经济效益 以药制药在专利方面的战略意义 2002 至 2007年, 美国有35 项关键药物专利失效或即将失效，总值730亿($73 billion)美元 到 2010年，300项关键药物专利即将失效，它们将作为非专利药在专利失效时被仿制生产 旧药新用的年利润在5亿至5千万之间，其中作为新功能的占60%，新剂型/新给药方式的占71% 2005年4月, 14 此类企业已经筹集14亿美元，将28种旧药重新评估，作为新的治疗药物进入临床试验 狭义以药制药的条件与局限 商业模式 市场规模评估 对研发的影响 旧药新用的财政回报 新剂型的市场潜能 临床试验的概念证实 具有新颖作用机制的新药靶 早期中止药物的关键问题：安全性 数据与知识产权问题 复方产品的生产问题 新疗效发现与药物长周期管理程序 改剂型涉及的问题 副作用、优化、候选资源的有限性 广义以药制药：系统化学生物学 原理 单个药物分子由药效生物化学型组成 药物分子的药效因各化学型配合作用产生 药效生物化学型是有限的，可以重组 系统化学生物学的研究对象是生物化学型，研究目的是发现和总结生物化学型的成分、种类、和组合原理，建立与生物靶的对应关系 广义以药制药的原理是：在旧药药效生物化学型组成分析研究的基础上，运用生物化学型结构等排原理，设计出新一代的药物 旧药新用的事例 默克的抗肿瘤药非那雄胺(finasteride)，5-a-还原酶(reductase)抑制剂，1992年投放市场，药名Proscar，治疗良性in 1992良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)，副作用是引起男性斑秃。1997年，以Propecia重新上市，治疗脱发. 辉瑞的minoxidil (Rogaine)原来是高血压口服药。临床观察，它刺激毛发生长，因而成为治疗男性和女性秃头症的局部用药。1996年，FDA批准了强生的申请，以托吡酯(topiramate)为商品名主治癫痫症(epilepsy)。2004年，FDA又批准托吡酯用于防治成人慢性偏头痛 安非它酮(Buproprion)是弱的正肾上腺素/多巴胺orepinephrine/dopamine 重摄取抑制剂，GSK以盐酸安非他酮(Wellbutrin)商品名首次投放市场，治疗忧郁症。1997年， GSK以Zyban商品名再次上市，用于戒烟。 旧药新剂型的事例 英国Shire公司的Carbatrol? 是治疗癫痫症和躁郁症(epilepsy and bipolar disorder) 的缓释制剂，1998年上市。它的老药是Tegetrol?，一种立即释放药。一天4次改为一天两次，避免食物效应，可以喷洒给药，适合不能吞咽的病人。Carbatrol 上市第5年，销售总额超过5千万美元 旧药新专利的故事：Nexium 旧药新专利的故事：Nexium 旧药新用研发方案 采用失败的药为起点 采用成功的药为起点 采用技术发现新疗法 Bionaut Pharmaceuticals DanioLabs and VASTox Applying a therapeutic focus 分析特殊数据库 药物组合 筛选技术 小分子库 基于对疾病机制的必威体育精装版知识，重审旧药 旧药新制技术方案 受控给药与缓释治疗(Controlled delivery and chronotherapeutics) 非入侵给药途径Non-invasive delivery routes 吸入式给药Inhaled delivery 鼻内给药Intranasal delivery 经皮给