第12章靶向制剂3.ppt

第一节概述（七）脂质体制剂的质量评价1．形态、粒径及其分布脂质体的形态为封闭的多层囊状或多层圆球体。其粒径大小可用显微镜法测定，小于2 μm时须用扫描电镜或透射电镜。也可用电感应法、光感应法(如粒度分布光度测定仪)、激光散射法或激光粒度测定仪测定脂质体的粒径及其分布。2．包封率对处于液态介质中的脂质体制剂，可通过适当的方法分离脂质体，分别测定介质和脂质体中的药量，按下式计算包封率：3 ．渗漏率脂质体不稳定的主要表现为渗漏。渗漏率表示脂质体在液态介质中贮存期间包封率的变化。4 ．药物体内分布通常可以小鼠为受试对象，将脂质体静注给药，测定不同时间血药浓度，并定时处死剖取脏器组织，捣碎分离取样，以同剂量药物作对照，比较各种组织的滞留量，进行动力学处理，以评价脂质体在动物体内的分布实例1 环孢素脂质体处方大豆磷脂100mg 胆固醇25mg 环孢素5mg 0.9%氯化钠5mL 环孢素5mg置茄形瓶中，加入大豆磷脂100mg和胆固醇25mg，用氯仿10mL使溶解。利用水浴旋转蒸发仪在不断旋转振摇下,减压蒸发除去溶剂(水浴温度35℃±1℃), 使脂质混合物以薄膜状均匀地沉积于瓶的内壁形成。然后加入0.9%氯化钠水溶液5ml，充分振摇5min，在水浴旋转蒸发仪上旋转水合1h，然后用探式超声仪在冰水浴中超声1min, 即得脂质体混悬液。将环孢素脂质体混悬液置冰箱中密封冷藏保存。实例2 胰岛素脂质体大豆磷脂150mg 胆固醇25mg 胰岛素4mg 0.01M HCl 0.5mL pH7.4磷酸盐缓冲液4.5mL 取胆固醇20mg置茄形瓶中，加入大豆磷脂150mg，用乙醚10mL溶解。另精确称量取胰岛素4mg，溶于0.5mL的0.01M HCl中，再加入4.5mL pH 7.4的PBS，然后与乙醚液混合，振摇，浴式超声乳化，所得乳液在20℃水浴旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，直至得到乳状脂质体混悬液。将该脂质体混悬液涡旋振摇15min，然后用探式超声仪在冰水浴中超声1min, 即得。将胰岛素脂质体混悬液置冰箱中密封冷藏保存。(2)聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate,PMMA)纳米球(囊) 聚合反应引发：γ射线辐射或化学引发剂(如过硫酸钾)。聚合物的平均分子量及纳米囊或纳米球的粒径均随单体浓度的增大、引发剂浓度的降低及温度的降低而增大。制备PMMA纳米球时一般不加乳化剂，但加入高分子保护胶如蛋白质可使粒径分布变窄。第十二章靶向制剂2、天然高分子凝聚法天然高分子材料可由化学交联、加热变性或盐析脱水法凝聚成纳米囊或纳米球。第十二章靶向制剂(1)白蛋白纳米球水相(白蛋白和药物)+油相→乳化→乳状液→滴加到热油(100-180℃)中→白蛋白变性型成纳米球→乙醚分离、洗涤。常用油相有液体石蜡或棉籽油。白蛋白纳米球的粒径及其分布，基本上不受白蛋白浓度、乳化时间、超声波的强度、水/油两相体积比等因素的影响。第十二章靶向制剂(2)明胶纳米球制备明胶纳米球时，先胶凝后化学交联。(3)多糖纳米球0.2mol/L磷酸盐缓冲液(多糖+药物水相)+丙烯酸环氧丙酯(或加有偶联剂) →室温搅拌，反应10天→离心，分离，即得。第十二章靶向制剂第十二章靶向制剂（二）常用乳化剂与助乳化剂1、天然乳化剂：亲水性强，在水中粘度大，对乳化液有较强的稳定作用，易需变质而失去乳化作用，宜新鲜配制使用。如阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。2 、合成乳化剂可分为离子型和非离子型两大类，纳米乳常用非离子型乳化剂。非离子型乳化剂有脂肪酸山梨坦(span类，亲油性)、聚山梨酯(tween类，亲水性)、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myij，卖泽类，亲水性)、聚氧乙烯脂肪醇醚(Myij，卖泽类，亲水性)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(聚醚型，泊洛沙姆poloxamer或普流罗尼克pluronic)、蔗糖脂肪酸酯和单硬脂酸甘油酯等。硬脂酸单甘油酯可作为O/W型或W/O型的乳化剂或稳定剂。第十二章靶向制剂表面活性剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯脂肪酸酯类聚山梨酯类；聚山梨酯类中，聚山梨酯20聚山梨酯60聚山梨酯40聚山梨酯80。第十二章靶向制剂3、助乳化剂(auxilialy emulsifying agents) 可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活性剂。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。第十二章靶向制剂（三）纳米乳的制备1、纳米乳的形成条件(1)需要大量乳化剂因纳米乳乳滴小，界面积大，需更多乳化剂才能乳化。纳米乳化剂的用量一般为油量的20-30%，而普通乳中乳化剂多低于油量的10%。第十二章靶向制剂2)需要加入助乳化剂①助乳化剂可插入到