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单克隆抗体的研究进展与应用前景 发言人：朱丽敏 PPT制作：陈玲玲 组员：应静雯、赵湘湘、吕娉怡 朱丽敏、陈玲玲 主要内容： 抗体和单克隆抗体的概念 单克隆抗体的研究进展 单克隆抗体的应用展望 抗体： 抗体是由B淋巴细胞分化形成的浆细胞合成、分泌的能与抗原特异性结合的具有免疫特性的球蛋白。 单克隆抗体： 由单一B细胞克隆产生的只作用于某一特定的抗原决定族的均一抗体。 进一步人源化的方法: 将鼠抗体的互补决定区（CDR）移植到人抗体的相应部位，这样人源化程度可达90%以上——重构抗体 将鼠抗体框架区表面氨基酸的残基进行人源化改造 ——表面重塑技术 人源性抗体虽然人源化抗体解决了鼠抗体的免疫原性等问题 但是生产上仍有很大困难： 因为人源化过程需大量繁复、昂贵的电脑模拟，需取代不同的氨基酸以恢复选择性和亲和力，工作量非常大，并且只有少量鼠源性成分完全的人源性抗体才是用于治疗的理想抗体。 介绍3种它研制的途径：噬菌体抗体库技术、核糖体展示技术和转基因小鼠制备人源性抗体。 转基因小鼠制备人源性抗体： 外周血淋巴细胞-严重联合免疫缺陷小鼠是将已产生一定免疫反应的供者或癌症患者的人的外周血淋巴细胞移植于严重联合免疫缺陷小鼠,经抗原免疫后可获得人源抗体。 转基因小鼠：将外源DNA导入到小鼠基因组中建立小鼠基因组中带有外源基因的遗传性小鼠突变模型的方法和技术。 转染色体小鼠：通过微细胞介导法将人14号染色体上产生IgH的胚系片段和2号染色体上5～50Mb的κ轻链片段转染到胚胎干细胞（ES细胞）,获得小鼠经人血清白蛋白免疫之后,可产生抗人血清白蛋白的人Ig，再次免疫后产生IgM。 单抗在使鼠源性单抗人源性的研究展望 过去的30年里,从鼠源性单抗到全人源性抗体,单抗在制备技术上取得了较大的进展。全人源单克隆抗体是制备单克隆抗体的一种新技术，它减少了鼠基因序列及抗体反应,提高了单克隆抗体的功效和安全性。单抗药物存在最突出的问题是如何降低单抗的免疫原性,单抗的异源性所引起的抗体反应,不但降低了单抗效价,而且会给患者带来严重的后果。但是随着抗体疗效不断提高,生产工艺不断成熟,单抗类药物必将为全球疾病患者带来更大的希望。 利妥昔单抗： CD20抗原是人类B淋巴细胞表面特有的标识 ，参与调节B细胞的生长和分化。利妥昔单抗（美罗华）是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，是第一个被FDA批准用于临床治疗的单抗。它能通过介导抗体依赖的细胞毒性、补体依赖的细胞毒性作用和抗体与CD20结合引起的直接效应，包括抑制细胞生长，改变细胞周期以及凋亡等方式杀死淋巴瘤细胞。 曲妥珠抗体 曲妥珠单抗为一种针对HER-2/neu的重组人源化IgG单克隆抗体，能特异性识别HER-2调控的细胞表面蛋白HER-2，使其通过内吞噬作用离开胞膜进入核体内，抑制其介导的信号传导，从而起到治疗肿瘤的作用。 阿伦珠单抗 阿伦珠单抗是人源化、非结合型单抗，作用靶点为B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞及T淋巴细胞瘤细胞表面，在慢性淋巴细胞白血病细胞表面尤为丰富。它与带CD52的靶细胞结合后，通过宿主效应子的补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和细胞凋亡等机制导致细胞死亡。 西妥昔单抗 西妥昔单抗为IgG1单克隆抗体，是表皮生长因子受体拮抗剂，可与表达于正常细胞和多种肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体特异性结合，并竞争性阻断表皮生长因子和其他配体. 贝伐单抗 贝伐单抗是抗血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单抗，主要通过中和VEGF来阻断其与内皮细胞上的受体结合，使得肿瘤细胞不能得到养分和氧，起到治疗肿瘤的作用。 在自身免疫性疾病中的作用 贝利单抗：贝利单抗是一种人源单克隆抗体，能键合并中和可溶性B-细胞活化因子。 可溶性B-细胞活化因子主要通过骨髓细胞分泌，在B细胞成熟、存活以及免疫球蛋白转化重组过程和T细胞共刺激方面发挥作用。例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎。 * * 单克隆抗体的研究进展 1、使鼠源性单抗 人源性的研究 2、单克隆抗体药物的研究进展 鼠源性单克隆抗体制备的一般流程： 由于鼠源单抗与NK等免疫细胞表面Fc段受体亲和力弱产生的抗体依性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)作用较弱，而且它与人补体成分结合能力低,对肿瘤细胞的杀伤能力较弱，并且鼠源性抗体在人血循环中的半衰期短，它发挥ADCC作用的时间较短；其次鼠源单抗还具有免疫原性，使宿主易引起过敏反应。这样一方面降低了单抗的效价，另一方面又会给病人带来严重的后果。所以得使之人源化。 嵌合抗体的恒定区是抗体分子结构中免疫原性最强的部位，而决定抗体特异性的是抗体的可变区。从杂交瘤细胞分离出功能性可变区基因，与人I