864-制药工程教研室 李丽娟.pptVIP

第八章 相转移催化技术在药物合成中的应用 制药工程教研室 李丽娟 工作任务： 采用相转移催化技术合成药物及中间体 学习目标： 1.了解相转移催化反应的原理 2.熟悉常用相转移催化剂、影响相转移催化反应的主要因素 3.掌握典型相转移催化技术的操作方法 4.了解相转移催化技术在科研与生产中的应用与发展。 一、相转移催化的原理 二、相转移催化剂 1．相转移催化剂的要求 具备形成离子对的条件;或者能与反应物形成复合离子。 有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。 R的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多 稳定并便于回收 2．常用的相转移催化剂 鎓盐类、冠醚和非环多醚三大类 （1）鎓盐类: 中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成。价廉，毒性小，应用广泛，其中季铵盐（R4N+X—）应用最广 （2）冠醚类 也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能 （3）非环多醚类 非离子型表面活性剂。中性配体，具有价格低、稳定性好、合成方便等优点 聚乙二醇：HO（CH2CH2O）nH 聚乙二醇脂肪醚：C12H25O（CH2CH2O）nH 聚乙二醇烷基苯醚：C3H7—C6H4—O（CH2CH2O）nH 折叠成不同大小的螺旋型结构，与不同直径的金属离子复合 固定到载体上 “三相催化”是新合成技术 优点：固相催化剂可在反应结束后过滤除去，操作简单，可回收套用，分离纯化简便等。 可用于卤化、烷基化、缩合、氧化、还原、消除、水解等。KF、KMnO4 催化剂小结 鎓盐类具有适应性广（对阳离子选择性小）、价廉，毒性小等特点，应用最广，可用于液-液、液-固体系； 冠醚对阳离子的选择性大；适应性广 非环多醚类 稳定性好、合成方便等优点 三、主要影响因素 1．催化剂的选择 考虑季铵盐的水溶性与形成离子对后的脂溶性 若（A）、（B）反应中用量相同，（A）的催化反应速率比（B）大3.5倍。 ①反应中释放碘离子，并与鎓盐在有机相中紧密结合 ②反应物活性低 ③反应试剂容易引起副反应 ④希望多官能团的反应物发生选择性的反应 3．其他因素 搅拌 非均相反应，存在传质过程，搅拌良好可缩短反应时间 加水量 烷基化试剂 四、生产应用与操作技术 1．C-烷基化 传统：强碱催化下的无水操作 新技术：采用相转移催化技术 优点：提高收率，简化工艺操作，安全生产 提高反应的选择性 2．O-烷基化（生产醚类产品） 传统： Williamson法 新技术：PTC法用NaOH水溶液季铵盐催 优点：缩短反应时间、提高收率，操作简单 可制备多种酚醚，如在黄连素的生产中，甲基化一步采用相转移催化法后，避免了Cannizaro副反应，使收率提高了25%，单耗降低了37%，三废排放减少三分之一。 需要指出： 在相转移反应中，使用碘代烷效果不好 ①碘代烷价格高； ②碘离子在非极性溶剂中与季铵盐阳离子选择性地形成离子对，妨碍了生成铵的醇盐，结果使反应变慢或停止。 应用实例 dl-扁桃酸的合成 血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等中间体 传统：NaCN法 新技术：相转移催化法 本次课程总结 一、相转移催化原理 二、常用相转移催化剂 三、影响因素 四、生产应用与操作技术 * * 有一个互不相溶的二相系统， 其中一相（一般是水相）含有亲核试剂的盐类；另一相为有机相，其中含有与上述盐类起反应的有机作用物。 阴离子（CN—）一定要与Q+形成离子对并且必须萃取入有机相。 条件一： 条件二： 催化剂 英文缩写名 催化剂 英文缩写 (CH3)4NBr (C3H7)4NBr (C4H9)4NBr (C4H9)4NI (C4H9)4NCl (C2H5)3C6H5CH2NCl (C2H5)3C6H5CH2NBr (C4H9)4NHSO4 TMAB TPAB TBAB TBAI TBAC TEBAC TEBAB TBAHS (C8H17)3NCH3Cl C6H13N(C2H5)3Br C8H17N(C2H5)3Br C10H21N(C2H5)3Br C12H25N(C2H5)3Br C16H33N(C2H5)3Br C16H33N(CH3)3Br (C8H17)3NCH3Br TOMAC HTEAB OTEAB DTEAB LTEAB CTEAB CTMAB TOMAC 2．催化剂用量 一般在0．5~10%之间 ，下列情况时需增加用量： CH3I C2H5Br C6H5CH2Cl NaNH2/NH3