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低分子肝素致出血1例及文献分析 【摘要】 目的：通过报道一例低分子肝素作为急性心肌梗死辅助溶栓剂致出血的临床病例，评价低分子肝素在临床应用中的出血风险，以引起临床医师和临床药师重视，从而有效预防，正确处理低分子肝素所致的各种出血。 方法：分析本临床资料，并对相关文献进行Meta分析。结果：根据临床资料分析，患者的出血不良反应很可能由低分子肝素引起，且Meta分析结果显示：①病死率：4个RCTs（共13081例，实验组6525例，对照组6556例），其实验组与对照组相比，差异无统计学意义[RR=0.90，95%CI(0.81，1.01)]。②出血发生率：3个RCTs（共12973例，实验组6481例，对照组6492例），其实验组与对照组相比，差异有统计学意义[RR=1.81,95%CI(1.61,2.05)]。 结论：从本临床案例及meta分析的结果显示低分子肝素组相对空白对照组而言，出血发生率显著升高。因此在临床使用低分子肝素治疗急性心肌梗死患者时，要注意监测患者的凝血功能及各项出血指征，对有轻微出血症状的患者予以及时处理，并做好用药教育。 【关键词】低分子肝素；急性心肌梗死；随机；对照；Meta分析；系统评价 急性心肌梗死[1]（acute myocardial infarction，AMI）为冠心病严重类型之一。是在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久地急性缺血所致的部分心肌急性坏死。临床表现为胸痛，急性循环功能障碍，反映心肌急性缺血，损伤和坏死一系列特征性心电图演变以及血清心肌酶和心机结构蛋白的变化。AMI的原因常是在冠状动脉粥样硬化病变的基础上继发血栓形成所致。现有的临床实践说明，单纯的溶栓治疗对于AMI的血管再通率并不十分理想，因此，必须考虑综合治疗，发展溶栓药配合辅助药物的联合用药措施，以抑制因溶栓引起的凝血系统及血小板的激活作用，防止血管再闭塞。低分子肝素(LMWH)除具备普通肝素的全部药理作用外，其抗Ⅹa与抗Ⅱa强度之比约为3：1。与普通肝素相比，LMWH不只是通过抑制因子Ⅹa和Ⅱa的作用，低分子肝素被血管内皮吸收、可导致组织纤溶酶原激活因子释放增多，具有更明显的纤维蛋白溶解作用，其抗凝血作用部分是对纤维蛋白原的溶解作用，减少了由完整肝素的抗凝活性带来的出血及血小板减少等副作用[2]。但在临床使用过程中仍常见由低分子肝素引起的相关出血风险，应引起临床足够重视。本文报告一例使用低分子肝素钙治疗急性心肌梗死导致牙龈出血及鼻出血患者，并结合Cochrane系统评价结果讨论如下： 临床资料 患者，男，44岁，入院前一天无明显诱因出现肩背部酸胀不适，6+小时休息时候感肩背部酸胀加重，出现前胸痛，逐渐加重，伴大汗，乏力，心悸，双手麻木，持续约1小时无缓解，急往当地医院求治，诊断“急性心肌梗死”，给予静滴“硝酸甘油，杜冷丁”等药物后转我院治疗，急诊给予“阿司匹林，硝酸甘油，血栓通”等药物，辅助检查：急性肌钙蛋白定性(+)，入院后心电图：I、AVL ST段抬高0.1mv，V2-V6 ST段抬高0.2-0.4mv。考虑诊断为冠心病，急性广泛前壁、高侧壁ST段抬高性心肌梗死。诊断明确后立即给予阿替普酶静注15mg，后60mg以80mg/h速度微量泵入；硫酸氢氯吡格雷片300mg负荷剂量，以75mg维持，qd；肝素钠静注0.4万U，后1.25万U/50ml氯化钠注射液以2ml/h速度微量泵入。第二天停用阿替普酶和肝素钠，改予低分子肝素钙0.6ml sc.bid×11d，硫酸氢氯吡格雷片75mg po.qd×14d，阿司匹林肠溶片100mg po.qd×13d，并常规使用抑酸剂法莫替丁20mg po.bid×14d。患者于使用肝素钠第二天监测活化部分凝血活酶时间APTT为84.5s，遂将肝素钠改为低分子肝素钙，以降低出血的风险。患者接受溶栓，抗凝，抗血小板治疗共9天未诉胸痛不适，精神饮食可，但于治疗后第10天开始出现牙龈出血及鼻出血，出血量少，遂于第12天停用低分子肝素钙，出血症状消失。 提出问题 根据以上病程记录，该患者同时接受阿司匹林，硫酸氢氯吡格雷片及低分子肝素钙治疗，在治疗的第10天开始出现牙龈出血和鼻出血，虽然都较轻微，可能易被临床医生所忽视。笔者考虑为抗凝，抗血小板药物所致，但阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷均为抗血小板药物，复查血常规：PLT 140(100-300)×10^9/L，考虑是否可能为低分子肝素所造成的出血？笔者检索了当前相关的临床研究证据，试图用循证医学的方法来回答这一问题。 纳入文献的检索方法 3.1检索方法 3．1.1 检索数据库：采