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MEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCHVOL．20NO．I 时珍国医同药2009年第20卷第1期LISHIZHEN 2009 胰岛素受体非肽小分子激动剂的研究进展 罗静，陈祥责‘ (西华大学生物工程学院，四川成都610039) 摘要：已发现一些非肽小分子物质可模拟胰岛素的作用激活胰岛素受体介导的信号转导通路，为开发新型抗糖尿病药 物提供了新的策略。该文综述了近年来国内外胰岛素受体非肽小分子激动剂方面的研究进展，讨论了从中药中筛选胰 岛素受体非肽小分子激动剂的前景。 关键词：胰岛素受体；非肽小分子激动剂； 中药 中图分类号：R4／78 文献标识码：B 文章编号：1008-0805(2009)01-0148-02 糖尿病是最常见的内分泌疾病。随着生产发展、牛活水平提 的2型糖尿病患者都需要采用胰岛素治疗。但是，胰岛素是一个 高及人口寿命的延长，糖尿病发病率迅速增长，已成为全球性医 多肽分子，口服会被消化而丧失活性，而依赖注射进行治疗，给患 学难题。目前，所有l型糖尿病患者和LJ服糖尿病药物不能控制者带来极大的不便和痛苦。而且，长期使用胰岛素可能导致体蓖 血糖水平的2型糖尿病患者都需要采用胰岛素治疗。但是，胰岛 增加、高胰岛素血症、严重的胰岛素抵抗等副作用。因此，寻找可 素是一个多肽分f，U服会被消化而丧失活性，而依赖注射进行 以口服的非肽小分子胰岛素激动剂备受关注，但是一商没有取得 治疗，给患者带来极大的不便和痛苦。因此，寻找可以口服的非 肽小分子胰岛素激动剂便备受关注。我国的中药资源丰富，中药 ence}报道了一个有胰岛素样作用的小分子化合物：脱甲基酯化 治疗糖尿病的历史悠久，开发并有效利用具有抗糖尿病作用的中 苯醌B一1(demethylasterriquinone 药，从中筛选提取胰岛素受体非肽小分子激动剂，对我目医药事 业意义苇大。 号系统。L一783，28I与胰岛素有加性作用，不与胰岛素竞争结 1胰岛素受体非肽小分子激动剂的研究意义 合受体。它町能是通过直接激活IR胞内B亚基卜．的酪氨酸激酶 糖尿病一般分为1型糖尿病和2刑糖尿病。，1型糖尿病通活性来起作用的，而不像胰岛素是通过与d亚基结合来激活 常足由于胰岛B细胞分泌胰岛素能力下降而导致胰岛素缺乏所 致；2型糖尿病的病因非常复杂，迄今尚不完伞清楚，一般认为足 783，281能降低代谢综合征模型小鼠的空腹胰岛素水平，但是不 由于胰岛6细胞分泌胰岛素能力下降和骨骼肌、脂肪及肝等靶 组织对胰岛素的敏感性下降所导致的胰岛素抵抗。 胰岛素通过与细胞膜上的特异性受体结合而发挥其广泛的 牛理功能。胰岛素受体(IR)是异源四聚体跨膜糖蛋白，由两个 胞外Ot亚基和两个跨膜的B亚基组成。仅哑基上有胰岛索结合 位点，13业基E有酪氨酸激酶结构域。胰岛素与d业基的结合， 使受体自身磷酸化并激活B亚基卜．的酪氨酸激酶活性，启动胰 h后的血糖水平降 以30斗g／kg的剂量腹腔注射TLKl6998，4 岛素信号通路。胰岛素受体酪氨酸激酶(IRTK)反式磷酸化胰岛 低28％。 素受体底物(IRS)蛋白1—4，She、Gabl等信号分子，这些分子能 与其他含有SH2结构域的信号蛋白发生特异作用，导致F游信 号分子如3一磷酸脂酰肌醇激酶(Pi3K)的激活。 胰岛素与lR的结合是胰岛素信号通路的起始环节。基因敲 除证明了lR在代谢调节和牛长控制上的重要作用。IR功能缺 陷将导致胰岛素抵抗。早在20世纪80～90年代一系列研究发 酸化，该细胞表达缺失突变的IR而不能埘胰岛素进行响应，而 现，与健康对照相比，2型糖尿病患者和模型动物的骨骼肌、肝及 脂肪组织中胰岛素信号系统异常，包括IR数目卜．调、IRTK活性 细胞中，TLKl699能显著逆转受损的胰岛索刺激的受体磷酸化。L 降低、受体介导的IRS磷酸化水平以及