内分泌干扰物TCDD促进子宫内膜异位症发生发展的研究进展.pdfVIP

·158· ·综述· 内分泌干扰物TCDD促进子宫内膜异位症 发生发展的研究进展 王晓秋 李大金 子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)是常见的妇科展[5|。TCDD能够影响哺乳动物的生殖腺，导致生育力下 疾病，发病原因不明，影响10％～15％生育期妇女及50％降、流产及生殖道疾病发病增多，是产生长久效应的环境 不孕症妇女。EMs与雌激素依赖和免疫调节失衡有关，但 毒物。TCDD作为工业生产的副产品和焚烧产物，不断地 不足以解释其发病原因。在所有具有正常月经周期的妇女 向环境中泄漏，使得人类暴露于环境污染物仍然是日益严 中几乎都存在一定程度的经期逆流，但EMs仅发生在部分 重的全球问题【6]。 妇女中，提示基因易感性和／或环境因素也参与这种疾病的 二、TCDD的雌激素样效应及两者的相互作用 TCDD在雌激素依赖型疾病，如EMs的发病中起到了 发生。二曙英(tetrachorodibenze—P—dioxin，TCDD)是大 气中普遍存在的一种环境污染物，对人体具有多种毒性效 一定作用，它可诱导芳香化酶活性增强，进而催化雄激素 应，人们可通过食物、空气和饮用水等接触到这种污染物。 转化为雌激素。局部雌激素水平增加促进了雌激素依赖性 将灵长类动物长期暴露于TCDD的情况下，EMs的发病率靶组织的生长[7]。TCDD不仅影响激素受体水平，激素反 和严重程度也相应增加[“。本文介绍内分泌干扰物(E风)中 应性基因的表达，也影响激素的代谢和血浆运输C8]，还可 姗的生殖毒性及其促进日出发生发展的机制。 通过降调节黄体生成素(LH)的水平影响性激素的合 一、TCDD是一种内分泌干扰物 TCDD作为一种内分泌干扰物，具有类似和拮抗雌激雌激素对子宫效应的试验中发现，在10000个待检基因 素的双重效应，可以组织、性别、年龄和种属特异性的方 中，仅有少数均受雌激素和TCDD的影响，且受雌激素调 控的基因虽然也能够被TCDD所活化，但TCDD刺激产生 式诱导出广泛的毒性反应。芳香烃受体(AhR)是TCDD 的细胞内受体，与外源性配体TCDD结合后促进下游细胞 的活性与雌激素相比要小，即TCDD的雌激素样效应是部 色素P450、CYPlAI、181的表达，后二者可分别将雌激 素降解为2一羟基雌二醇和4一羟基雌二醇，其中4一羟基雌 理卵巢切除后的小鼠，发现很大一部分基因表达改变在两 二醇具有很强的毒性和致癌性，是TCDD的主要毒性来种处理后同时存在，而对小鼠预先使用雌激素受体(ER) 拈抗剂就能够抑制由雌激素和T(：DD诱导的基因表达改 源，因此，CYPlBI的表达水平是雌激素毒性反应的关键 因素。CYPIAI、181催化雌激素的过程在TCDD诱导氧 化损伤的效应中也起着关键作用[2]。 作用诱生雌激素样活性的。毋：DD的雌激素样活性强弱可 TCDD可扰乱输卵管上皮雌激素依赖的分化，改变了 能受到很多因素影响。 局部内分泌环境，导致了很多无法解释的胚胎发育受损和 在乳腺组织中，TCDD具有拮抗雌激素的特性[12】，而 女性不孕[3]。在体外实验中我们可以研究TCDD对人体生在子宫，TCDD对雌激素介导的基因表达的抑制作用是具 殖道组织和细胞的急性作用，但仍需动物试验来验证TC- 有基因特异性的。TCDD对雌激素功能的抑制效应体现在 DD对机体的长期影响，因为内分泌干扰物的毒性效应可能 细胞增殖，水和离子运输以及细胞结构完整性的保持 上[1引。雌激素对AhR配体的效应产生放大作用，而AhR基 在暴露很多年后才会显现出来[4]。AhR信号在妊娠和几种 内源性AhR配体的效应中均起到关键作用，在妊娠期间 因仅在其配体与雌激素均存在的条件下表达才会上调[1“。