先天性巨结肠遗传学研究进展.pdfVIP

473 ·综述与讲座· 先天性巨结肠遗传学研究进展 戴春娟叶祖萍 【关键词】 先天性巨结肠；遗传学；基因 【中图分类号】 R725．746．2【文献标识码】 A 【文章编号】 1002-7386(7．olo)04-0473-03 2影响肠道神经干细胞移行与分化的分子机制 先天性巨结肠(hirsehsprung’sdisease，HD)又称肠管无神 2．1 RET)RET基因突变可以引起 经节细胞症(agangtionosis)，是一种儿童常见的肠道发育畸形，BET基因(proto-oncogene 发病率为1／5000。它是由于肠壁黏膜下层神经丛和肌间神经 丛中神经节细胞缺失导致的先天性肠道堵塞性疾病。临床表 突变，长段型更为多见。Asati等H3利用基因敲除技术，证实 现为完全性或不完全性肠梗阻症状，严重影响d,JL的生活质 砌汀对肠神经发育起决定性作用。已知RET有4种配体，分别 量，甚至危及生命。近年来，HD发病率有所上升，引起国内外 学者的重视。因此，HD发病机制的研究也随之成为研究的热 点。HD多呈散发性，约10％～15％的病例具有明显的家族遗 与转化生长因子p(TGF—B)相同的7个保守的半胱氨酸残基， 传史，表现为常染色体显性或隐性遗传，具有不完全外显性和 认为它们均为TGF-B超家族的新成员。这些配体并不能直接 多样性表型¨-2】。目前认为，HD是多因素共同作用引起的，而 激活BET，分别与另～类受体(以糖基磷脂酰基醇键锚定在细 遗传因素最为重要。HD在遗传学上有3个特点：(1)突变外 显率通常低；(2)突变外显率和表达存在性别差异；(3)突变外RET结合引起信号传递。 显率取决于无神经节细胞肠段的范围。近年来，HD的病因学 derived 2．2胶质细胞源性神经营养因子(sli．cellsnurotrophic 研究主要集中在肠道神经干的增殖、分化与移行异常等方面。 HD作为一种多基因病，其发病是多个基因或易感区域共同作 营养和生长因子，体外实验证实其有促进神经节细胞存活的作 用或相互交叉影响的结果。至今，已经发现9个基因、4个染 用u 色体区域与HD发病有关…。这些基因和区域的作用均围绕 RET信号通路和内皮素信号通路展开，参与信号通路网络的组 肠神经元数量比正常减少了一半，证实GDNF对肠神经的移 成或修饰核心基因，它们的异常将引起信号转导的异常，影响 行、增生具有重要作用∞J。GDNF突变常见于综合征型HD，突 神经嵴细胞的分化、增生以及移行，导致HD的发生。本文将 变率为0．9％～5．5％。目前已经检测到的突变有P21S、 围绕影响肠道神经干的增殖、分化与移行的诸多因素作一 综述。 1肠道神经干细胞的来源、移行与分化 研究证实，肠管神经节主要来源予迷走神经嵴细胞，少部 分来源于躯干神经嵴细胞和骶骨神经嵴细胞，而迷走神经嵴细 胞从头到尾移行并定居在整个肠管，是产生肠道神经系统的主 中断RET维持结肠神经节细胞的传导信号，从而影响神经嵴 要部分】。在人体中，胚胎学的研究证实，从胚胎第5周起，来 胚细胞的成熟过程，产生巨结肠哺1。 源于神经嵴的神经管原肠神经节细胞，沿迷走神经纤维由头侧 2．3内皮素信号通路核心基因 向尾侧迁移。整个移行过程，到胚胎第12周时完成。因此，无 神经节细胞症是由于在胚胎第12周前发育停顿所致，停顿愈 蛋白耦联受体-内皮素受体结合后，可调节细胞内钙离子的浓 早