消化道肿瘤细胞对5-氟脲嘧啶耐药机制研究进展.pdfVIP

垦竖塑丝塑盘查!!!!生!!旦箜!!鲞筮!塑!!!』堕曼垡!：Q!!!!竺!!!!竺塑：∑!!：丝!堕旦：!·355· ·综述· 消化道肿瘤细胞对5一氟脲嘧啶耐药机制研究进展 骆定海金嵘吴建胜 摘要：化学治疗在消化道肿瘤治疗上占了重要的地位，5一氟脲嘧啶(5一FU)是最重要的化学治疗药物之 (hRFI)、胸苷酸合成酶(TS)等是细胞对5一FU产生耐药的关键因素。此文就其结构、功能作一综述。 关键词：消化道肿瘤；5一氟尿嘧啶；耐药机制 消化道肿瘤发生率及死亡率较高，治疗上除了 其作用机制可能与P一糖蛋白、Bcl一2增加有关。Tao— 外科手术外，化学治疗也占了重要的地位。5-FU 为最常用的化学治疗药物之一，然而，目前化学治 疗的效果仍远欠理想，故研究其耐药机制具有重要 OPRT基因高表达，与它们的母细胞相比，两者 的现实意义。目前对化学治疗药失效原因研究较 多的是MDR机制。所谓MDR是指肿瘤细胞同时 性则分别增长了14．2倍和6．0倍，提示OPRT与 对多种结构和作用机制不同的化学治疗药物产生 5-FU耐药有关。OPRT存在多种基因多态性，如 交叉耐药，主要有P糖蛋白、多药耐药相关蛋白、热 休克蛋白和肺耐药蛋白等。5一FU耐药除与MDR OPRT多态性并未对5-FU敏感性产生影响[3]。 机制有关外，还有其独特的耐药机制。近几年国内 2肝素结合生长因子 外研究乳清酸磷酸核糖基转移酶(OPRT)、肝素结 MDK促进神经元生存，诱导神经轴突生长，还 合生长因子(MDK)、二氢嘧啶脱氢酶(DPD)、信号 有致癌作用和促进血管增生作用。MDK在正常成 转导及转录活化因子(STAT3)、热休克蛋白27 人组织中少量存在，但在食管癌、胃癌、胰腺癌、结 (HSP27)、人类环指同源凋亡抑制蛋白型(hRFI)、 肠癌、肝细胞癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、神经母细胞 胸苷酸合成酶(TS)等对5一FU的耐药机制较多，本 瘤却过高表达。在CMT一93鼠直肠癌细胞中转染 文就此作一综述。 MDK反义寡核苷酸后发现可以显著抑制肿瘤生 1乳清酸磷酸核糖基转移酶 长，提示MDK可能是肿瘤治疗的有效目标[4]。 OPRT是5-FU代谢途径最初的酶，转化5-FU MDK有细胞保护作用，并可以挽救由顺铂诱导的 为5一氟脲糖苷磷酸盐，这是对5-FU激活最重要的 凋亡细胞死亡，在鼠肾脏和培养的G401细胞中，提 机制。近年来发现OPRT可以预测5-FU的敏感 示MDK具有细胞保护作用。有人[5]分别测胃癌组 性。Tsutani等[1]通过连续暴露5-FU并增加其浓 和健康组的血清MDK值，发现胃癌组大于健康组， 度而获得耐5-FU的细胞株MKN45／F2R，与胃癌 有统计学意义(P0．01)。进一步研究发现进展期 亲本细胞株MKN45相比，发现前者对5-FU耐药 胃癌组大于早期胃癌组，但肠型和弥漫性胃癌无明 性是后者的157倍。进一步的研究发现，胸苷酸合 显区别，可作为临床上随访胃癌患者一个有用的标 成酶和二氢嘧啶脱氢酶活性没有变化，