西妥昔单抗治疗胃肠肿瘤的研究进展.pdfVIP

肿瘤2009年11月第29卷第11期Tumor DOI：10．3781／j．issn．1000-7431．2009．11．017 Review·综述 西妥昔单抗治疗胃肠肿瘤的研究进展 刘 欣。李进 (复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032) factor growth 【摘要] 大多数人类上皮癌存在明显的表皮生长因子受体(epidermal receptor，EGFR)及其家族生长因子的功能 性激活。EGFR的过表达通常与较晚的癌症病期、较差的预后以及对化疗较不敏感相关。西妥昔单抗是抗EGFR的人鼠嵌合 单克隆抗体，通过阻断EGFR通路信号转导以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞。Ⅲ期临床研究已证实，在 发生转移的结直肠癌患者中．西妥昔单抗联合伊立替康作为一线或二线治疗，或者用于伊立替康耐药患者的治疗．均可提高 疗效。目前有关西妥昔单抗治疗胃癌的临床资料只有少量Ⅱ期临床试验结果。西妥昔单抗临床应用所面临的巨大挑战之一 就是如何选择合适的患者。已有研究证实，皮疹和K-ras基因突变状态与西妥昔单抗的疗效相关。然而，现有数据大多来自 于回顾性分析和亚组分析的结果，因此亟需开展设计良好的前瞻性试验以验证上述结果，并探索相应策略以克服西妥昔单抗 的耐药性。 [关键词] 胃肠肿瘤；西妥昔单抗；抗药性，肿瘤；基因，K一删； [中图分类号]R735．2；R735．3[文献标志码】A [文章编号]1000—7431(2009)1I-1094-04 factor 免疫系统发挥莺要作用。西妥昔单抗的人源化成分可与效 表皮生长因子受体(epidermalgrowth receptor， EGFR)是细胞膜表面的糖蛋白，它的天然配体包括表皮生长应细胞如自然杀伤细胞(naturalkiller，NK)的Fc受体结合， growthfactor，EGF)和转化生长因子(trans— 因子(epidermal cell—mediated forminggrowthfactor，TGF)．d等。当配体与单链EGFR结合 cytotoxicity，ADCC)杀伤肿瘤细胞“o 后形成二聚体，后者通过受体酪氨酸激酶活化发生自身磷酸 临床前研究显示，西妥昔单抗町增加细胞毒药物的抗肿 化，在细胞内进行信号传递。大多数人类上皮癌存在明显的 瘤作用。伊立替康是拓扑异构酶I抑制剂，其耐药机制包括 EGFR及其家族牛长因子的功能性激活。EGFR被激活后，多药耐药蛋白介导的药物外流增加、DNA损伤修复、核转录 因子KB(nuclear factor B。NF—KB)激活抑 通过Ras．Raf-MEK和P13K／Akt这2条通路将信号传递到细 transcriptionkappa 胞核内，促进肿瘤细胞增殖、浸润、转移以及肿瘤新生血管的 制细胞凋亡、诱导EGFR酪氨酸磷酸化以及引起EGFR通路 形成。EGFR过表达通常与较晚的癌症病期、较差的预后以 上调等。西妥昔单抗与伊立替康联合后可通过减少药物泵 及对化疗较不敏感相关Jj。因此，EGFR系第一个被作为肿出一J、抑制DNA损伤修复‘“、恢复细胞凋亡6。以及抑制 瘤治疗靶点的生长因子受体进入了研究领域。EGFR抑制EGFR通路等克服伊立替康的耐药。奥沙利铂是第2代铂类 化合物。通过形成DNA-铂加合物引起DNA损伤继而发挥细 剂包括2大类：第l类是针对EGFR细胞内区域的小分子酪 excision 氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼等；第2类是针对 胞毒作用。核苷酸切除修复(nucleotiderepair， NER)活性可清除DNA-铂加合物．导致奥沙利铂耐药。研究 EGFR细胞外区域的单