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·-一134·—— 文章编号：1007—4287(2009)ol一0134—04 人Kunitz型蛋白酶抑制剂的研究进展 孟威宏1，王强2综述，王虹蛟2，颜炜妒★审校 (1．沈阳军区总医院，辽宁沈阳110015；2．长春解放军第461医院；3．吉林大学再生医学科学研究所) 牛胰蛋白酶抑制剂(Bovine in． 酸残基(C99)，丫分泌酶在单膜间区水解c末端的 pancreatictrypsin hibitor，BPTI)是Kunitz家族的丝氨酸蛋白酶抑制剂。 710—712位氨基酸之间的肽键，形成长度不等的 并已广泛应用于临床。淀粉样8蛋白前体(amyMd A‰一姚，A2比哦更具有纤维原性。a分泌酶 beta-proteinprectttsor，ape)包含一段Kunitz型蛋白酶 水解A8内部的肽键，产生一个长约687个氨基酸的 inhibitor 抑制剂结构域(Kunitz domain，KPI)， protease 可溶性片断APPSa，同时产生一类附膜的C端残基 是较理想的BPTI替代品。本文复习近年来有关人C83。Ot分泌酶切割产生的c端残基又被7分泌酶 Kunitz型蛋白酶抑制剂研究进展的国内外文献作如 进一步水解得到蛋白(P3)。d分泌酶的切割位点位 下综述。 于邮区段，从而可以阻断A8的形成。 1 APP蛋白的代谢与邸的形成及研究进展 基因组学研究表明，AD发病与卸分泌过量密 B淀粉样肽(13-amyloidpeptide，邶)是阿尔茨海默 切相关，因此与邶产生直接和间接相关的3种酶成 病(Alzheimerdisease，AD)患者脑内神经炎斑的主要 为理想的研究如何减少邸的产生和APP代谢的调 成分…。1984年，Glenner_[2j和Wong掣3J发现神经 控目标。 炎斑的主要成分是一种由39—43个氨基酸组成、具 有8折叠构型的肽，称之为p淀粉样肽。1987年， 2siteAPP 时，发现了一种酶BAGEl(betacleaving即． r,omg等HJ发现，A8来源于一种膜整合糖蛋白的水解 产物，并将这种蛋白称为}淀粉样肽前体蛋白(B 分泌酶的所有特性，在所有组织中均有表达，但在脑 amyloidprecursorprotein，8APP或APP)。APP蛋白属 神经元中表达量最高。BACEl定位于胞内分隔室， kD。APP 于I型膜整合糖蛋白，分子量约110—130 它在胞内的过分表达增加了8分泌酶的酶切产物。 蛋白呈膜受体样结构特征，即膜外较长的氨基端，较 体外实验也表明，用BAGEl处理的神经元细胞产生 短的跨膜区和胞内羧基端。APP基因定位于人染色 体2lq21．2，长约300kb，包含19个外显子。通过选 的小鼠表型正常，邸降低，p位点的剪切减少。Mo． 择性剪接，可形成至少8种长度不等的脚异构 体，其中蛾、APP714、APP751、APP770较为常见。蛋 BAGEl的转基因小鼠的邻水平增加，表明BAGEl