药物高通量筛选技术应用研究进展.pdfVIP

02V01．20No．02· PharmacyToday·2010 综 述 药物高通量筛选技术应用研究进展 路群，顾觉奋 (中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京210009) 摘要：高通量筛选(hig}I throughput 过程，通过灵敏快速的检测仪器采集实验数据、运用计算机对实验数据进行实验结果的分析处理。因此HTS具有大量样品的快速筛 选、分子和细胞水平的特异性作用靶点、检测系统的高灵敏度、自动化操作系统和数据采集传输处理系统等优点。本文综述了一些最 新利用高通量筛选技术建立的新药筛选模型，主要介绍了这些模型的建立目的、在实际药物筛选中的应用以及筛选结果。 关键词：高通鼍筛选；新药研发；先导化合物；筛选模型 中图分类号：R91 文献标志码：A 药物筛选是药物发现的主要手段之一，近年来在 结合，根据分子间相互作用的原理建立筛选模型，可以 药物筛选的技术方面发展迅速，新技术、新方法不断出 筛选出与特定靶点具有亲和力的样品。 现。当前的新药研发，依赖于用大规模的化合物库来对 1．1．2对酶活性的影响在以酶抑制药为筛选目标 各种细胞外和细胞内的分子靶点进行筛选，以从中发现 进行筛选时，根据分子间相互作用原理筛选具有亲和 有某种预期活性化合物。近年来，随着组合化学合成的 力的化合物，也可根据酶活性作为检测指标筛选影响 高通量筛选技术、天然产物分离的自动化技术以及商品 酶活性的化合物。 化来源的大规模化合物库的出现，大部分药物研发和生 1．1．3 对细胞的作用 以整体细胞作为药物作用的 物技术公司的化合物库容量和多样性大大提高，甚至出 对象，观察被筛选样品对整体细胞的影响。在此情况 现了包含多达100多万种独特的化学实体的化合物库。 下，样品的作用可能是通过某一具体的靶点，或作用于 与此同时，人类基因组测序的完成以及一系列病原体 多靶点，其产生的效应是在整体细胞条件下获得的，可 (如细菌、病毒等)基因测序的完成，给新药研发提供了 以反应整体细胞对药物作用的反应，但由于靶点的限 数以千计潜在的新颖分子靶点，对这些靶点进行充分研 制，特别是研究尚未充分的靶点，虽可发现与其相互作 究就可以提供更多新颖的药物研发靶点…。 用的物质，但要评价其整体药理作用，还需要进一步的 在过去的20年里，可利用化合物数量和分子靶点 相关实验。 数量的大量增加，引起了新药研发公司和生物技术公 1．2基本条件 司药物研发过程的革命性变化。微型化、实验室自动 筛选疾病基因或其表达的蛋白，需要有完备的基 化、机器人学等方面大量的技术发展使高通量筛选技 因或蛋白库。需要将检测指标转化为简便、灵敏、稳定 术甚至是超高通量技术成为生物系统化合物的筛选测 的客观检测信号，如荧光、化学发光、放射性核素等。 试的主要手段。相对于高通量筛选定义中每天10000需要快速检测微量样本的仪器。一次加样上千个微量 到100000个化合物的筛选数量，超高通量筛选的数量样本，自动化仪器是不可或缺的条件之一。大量实验 可以达到每天100000以上。总体来讲，高通量筛选技数据，需要有相应的计算机硬件和软件的支持。需要 术和超高通量筛选技术已经成为新药研发链条中新化 有数十万至上百万化合物储备。 合物和新作用方式发现的关键因素旧J。 1．3用于筛选的材料 1 高通量筛选技术简介pJ 抗体、蛋白等；另一类是细胞。 1．1 理论基础 1．4研究方法 1．1．1 样品与靶点的相互作用 大多数药物的治疗 预先将不同样本排列在载体上，然后与相同的探 作用是通过药物与