原发性肝癌发病的分子机制研究进展.pdfVIP

·109· ·综述· 原发性肝癌发病的分子机制研究进展 刘扬综述吴金明 审校 【关键词】原发性肝癌；分子机制 【中图分类号1R73S．7 【文献标识码】A 原发性肝癌(primaryhepatoeellularcarcinoma，增强能够抑制成纤维细胞生长因子FGF2介导的细 HCC)是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶 性程度及转移率很高的肿瘤之一。近年来，随着分 所诱导的细胞凋亡一1。 子生物学技术的不断进步，对HCC发病机制的研 1．2 Parkin基因位于染色体脆性位点FRA6区 究愈发深入。 域，此区域也是突变重排的热点。Parkin属于RBR 蛋白家族，与泛素相关蛋白分解途径有关。Parkin 1抑癌基因与HCC 的抑癌机制为：①Parkin的缺失抑制细胞凋亡蛋白 HCC的生成涉及许多基因的变化，基因变化的 caspase的活化，并以卵泡抑素依赖性的方式使肝细 积累引起控制细胞生长和分化机制的紊乱，而生长 胞抵抗凋亡，促进肝肿瘤的发生p1；②由于FRA6E common 分化间的平衡受控于两类基因：癌基因和抑癌基 的普通脆弱性部位(FRA6E fragilesite)不 因。抑癌基因参与细胞增殖和、凋亡和DNA复制 稳定性导致的Parkin表达缺失，将引起细胞快速增 等过程，其表达的失控导致HCC的发生和发展。 殖及细胞对凋亡的敏感性的减弱∞1。 1．1 oxi． Parkin基岗缺失导致肝细胞增殖及肉眼可见 WWOX基因(WW．domain containing 的HCC。微阵列分析显示Parkin的缺失导致肝脏 doreductase，WWOX)位于染色16q23．3-q24，其 编码蛋白具有两个WW结构域，以及一个短链脱氢 基因表达的改变p。。Wang等¨。证实HCC组织中 酶／还原酶结构(short-chaindehydrogenase／reductase 到Hep3B细胞中，可以增加其对凋亡的敏感性，且 domain，SRD)。它能够与c—Jun、TNF、p53、p73、AP一 对其生长具有负性调节作用。因此推测Parkin的 21及E2F．1等相互作用，通过转录抑制及促进细 胞凋亡来达到抑癌的目的，而其中促细胞凋亡的功 缺失将促进肝癌的发展。 能显得尤为重要。WWOX的抑癌机制为：①将转1．3 制物，调节细胞增殖中的基因表达，它的失活将导 录因子AP-2,y隔离于细胞质之内并抑制其转录活 性…；②触发p73重分布并抑制其转录活性，激活 致细胞周期的异常转变。RB的抑癌机制为：①通 过维持染色体的稳定性来抑制肿瘤的发生¨1；②与 细胞凋亡¨。；③上调P53并下调Bcl-2和Bcl—XL， 促进细胞凋亡”。。 转录因子E2F结合从而影响其转录活性，抑制细胞 WWOX基因的缺失突变或移码突变导致其不增殖‘10I。 同结构域的部分或完全丧失，形成不同形式的 总的来说，RB的失活在肿瘤发生的早期起到 促进细胞增殖的作用。然而，细胞培养模型显示， WWOX转录产物。WWOX的多种错义突变及单核 苷酸多