转化生长因子-β_Smad信号通路及其在肝纤维化中的作用研究进展.pdfVIP

·37· 述· 转化生长因子一13／Smad信号通路及其在 肝纤维化中的作用研究进展 中国医科大学附属盛京医院(110004)靳慧斌李智伟 器官纤维化是组织器官对损伤因素的一种修复反应， 只有T13RI、T13RlI在细胞膜表面共同表达，T13RⅡ先与 量的细胞外基质(ECM)沉积在组织中，导致纤维化的发 体～砸≈I稳定的异源三聚体，T13R11的丝侍氨酸激酶使 生，包括肝纤维化、肾间质纤维化、肺纤维化、心肌纤维化T13R I再 l的GS区丝侍氨酸残基磷酸化，磷酸化的T13R 等，在我国，发病率最高的是肝纤维化。 将信号放大并进一步传递给TGF-p反应的下游底物。而 肝纤维化是由于过多的ECM在肝内沉积所致。肝星 TpR．Ⅲ能间接调节配体(尤其是亲和力较小的TGF-陀)与 状细胞(H9c)在肝纤维化过程中发挥关键作用，转化生长 信号受体的结合，但可能未参加细胞内信号传递[引。 因子(TGF)．p能抑制肝细胞再生，诱导肝细胞凋亡…．促进2 s耵fIads蛋白的结构和生物学特性 HSC活化，使ECM的合成增加，降解减少，在肝纤维化的 发生、发展中具有重要作用旧J。TGF-13主要通过TGF-13／ 应因子，是目前所知的细胞内惟一的TGF-13受体激酶的底 Smd信号转导通路发挥生物学作用。 1 TCF-p结构和生物学特性 膜受体作用并被磷酸化激活后，可进入细胞核内调控目的 基因的转录表达【4J。 TGF-p最初是20世纪70年代末从血小板中分离出来 的一种细胞因子。TGF-p是一个超家族，目前已知这一家 椎动物中主要是前5种。在人和其他哺乳动物中只存在有 采蝇中的同源蛋白平滑肌肌动蛋白(SMA)也有同样的作 TGF-BI，2，3三种，其中TGF-pI是目前公认的最强的致肝 用。因此，Ma跚图Ie等将参予TGF-13信号传导的不同动物 纤维化细胞因子之一，TGF超家族包括TGFs、活化素(ac．和人的相关蛋白统一命名为Smed信号蛋白家族。Smad tivin)、抑制素(inhibition)、骨形态发生蛋白(bonemorpho： 蛋白家族是把TGV-p与其受体结合后产生的信号从细胞 geneticprotein，BMP)、∞dal、pp(deeapentaplegic)、穆勒抑制质传导到细胞核内的中介分子。目前发现哺乳动物Smads 物(muUerian inhibitingsubstance)等60多个成员旧J。体内 多种细胞如淋巴细胞、巨噬细胞、血小板等均可合成分泌 TGF-』3，而在肝脏，它主要由激活的肝库普弗细胞与HSC色体上。典型的岛llads蛋白由3部分组成，氨基端和羧基 生成。TGF-13结构和功能高度保守，约有40种相关蛋白，端高度保守的MHl和MH2结构域，和其间富含脯氨酸的 所有TGF-p成员都有7个半胱氨酸(Cys)残基，其中6个形间隔区(1inker)。根据其结构和功能的不同分为三类【5J：第 3 成链内二硫键，将几个B片层结构连接在一起，形成Cys结 一类是R-srnas(receptor-activatedSmads)包括Srnadl…2 的刚性结构，使TGF-p耐热、耐酸碱、耐变性。第7个Cys5和岛nad8；第二类Co-Smads(om址non 以链问二硫键构成具有生物活性的二聚体【4 in