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细胞色素P450在肿瘤治疗中的研究进展 董宁宁 王明玉 (山东省肿瘤防治研究院内一科，山东 济南250117) [关键词]细胞色素P450；肿瘤；治疗 [中图分类号】R730．5[文献标识码]A[文章编号】1005-9202(20眇)加．26嘶JM 细胞色素P450(CYP450)是一组含亚铁血红素蛋白的超家基化合物(二羟二醇)，经CYPlAl再一次环氧化形成致癌物二 族，因它与一氧化碳的结合物在450llln附近有特征吸收而得 醇环氧化物，具有显著的致癌和诱变作用。据报道H。，90％的 名。它分布于人体内各种组织、器官，参与许多内源性物质的代 谢转化以及外源性化合物的活化与降解。肿瘤的发生是一个多 化学致癌研究者倾向于将化合物对CYPIA的诱导能力作为评 基因多阶段发展的复杂过程，不同基因代谢不同的致癌化合物， 价其致癌性的重要指标。CYP3A4参与人体肺中黄曲霉素B1 与不同种族人群不同类型肿瘤的易感性有关…。近年来对 的生物激活；CYP2C9在致癌物前体3，4一二羟醇的形成中最为 CYP450基因型和表型相关性的研究越来越受到重视，人们企图 12．二氢二醇。对30多种动物的研究已确定N-亚硝胺类化合 寻找CYP450基因多态性与肿瘤易感性的关系。从临床合理用 药方面来说，人们希望利用基因型来了解个体药物代谢酶的活 物有致癌作用，CYP450使N稍基邻位的碳原子发生羟化作用 性，期望在提高药物治疗水平的同时，降低不良反应的发生。 成为致癌前体，后者再转变成具有致癌活性的碳离子。CYP450 在生物对致癌物的反应方面也非常重要，在某些情况下，致癌 1 CYP4$0基因多态性与肿瘤易感性 物不会引起生物损害，除非有特异性的CYP450存在。 1．1 cYP450基因多态性目前，科学家已确定了人类57个 1．3 CYP450基因和33个假基因，共分为18个家族、42个亚家族。 现已证实CYPlAl、CYPlA2、CYPlBI、CYP2A6、CⅥ’2C9、参与了许多不同前致癌物的活化，等位基因的变异并不一定显 CYP2C19、CYIY2D6、CYIr2E1、CYP3A4、CYP3A5等基因存在多态示功能性的变异。例如，在CYPIAI基因多态性与乳腺癌的关 性。另外，特定代谢酶表型在不同地区、不同种族、不同人群中 系的研究中，并没有得出两者之间的关联bo。CYPlAI基因型 分布也不同。CYP450基因多态性是药物代谢速率存在明显个与食管癌的易感性也没有相关性¨】。华中科技大学同济医学 体差异的主要原因之一【2J。CYP450基因的改变可以导致酶的 活性增加或者活性减弱甚至朱活。酶的失活主要发生在当基因 关于中国人CYPIAIMsapI等基因多态性与肺癌易感性关系的 被删除或由于基因突变造成的基因剪接、停止密码子、停止转录 研究，认为CYPIAl变异与肺癌易感性有关’。对膀胱癌患者 启动子和基因被有害氨基酸改变等情况下。此外，底物识别位 进行CYP2EIRasI基因多态性分析并没有发现其与膀胱癌易 感性有关H】，但是CYP2EI的DraI的多态性与肺癌的易感性 点的突变可以导致酶的专一性的改变。CYP450家族中比较重 有关，与此同时。CYP2EI变异基因型在食管癌患者中占有较大 要的多形态酶有cⅥ’2C9、CYP2C19和CYP2D这3个亚型。 1．2 比例，但与食管癌易感性无关一1。CYPl7基因编码与性激素合 CYP450参与致癌物质的生物活化CYP450参与许多前 致癌物和前毒素的代谢活化，生成亲电性很强的中间产物或终 该基因型决定血清中激素水平。CYPl7A2等位点突变使妇女 产物，与细胞内的大分子物质如DNA、RNA、蛋白质的亲核基团 等相互作用，破坏细胞结构，使酶失活或异常，诱发基因突变或 在绝经前血清中积聚较多雌二醇和黄体酮，绝经后乳腺癌危险 抑制一些