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·436· Bulletin2009
中国药理学通报ChinesePharmacologicalApr；25(4)：436—41
拓扑异构酶I抑制剂研究进展
谭慧心
(哈尔滨医科大学附属第四医院药荆科，黑龙江哈尔滨150001)
977．3；R979．1； 度正电性，疏水氨基酸很少，不能形成稳定的球形结构域。
中国图书分类号：R-05；R345．89；R
R979．19 羧基端结构域，包含关键活性位点残基Tyr723，与独立的核
心结构域(含氨基酸215-635)重组后可以得到接近全酶的
文献标识码：A文章编号：1001—1978(2009)04—0436—06
摘要：拓扑异构酶I(topoisomerase，Topo)参与DNA复制、活性。突变实验表明，该区还与TopoI的激酶活性有关。
转录、重组、修复等所有关键的细胞核内过程，是抗肿瘤研究 连接子区包含氨基酸636—712，与催化活性无关，但通过
的重要靶点，以TopoI为靶点的药物在肿瘤化疗中被广泛
应用。目前临床使用或处于临床前研究的拓扑异构酶I抑 而对DNA下游有稳定作用，进而减缓再连接过程。核心结
制剂主要分为喜树碱类和非喜树碱类化合物。该文主要介 构域包含了除‘17r723以外的所有活性位点残基。
绍了近年来TopoI抑制剂研发领域的必威体育精装版进展和发展趋 1．2 TopoI活性位点Stewart通过分析人TopoI与DNA
I抑制剂的抗肿瘤 I活性位点内的Ar9488，
势，并就近年来涌现出的一些新的Topo 复合物的晶体结构，认为Topo
活性和药理学特性做一总结。 Ar9590与DNA骨架上磷酸二酯键的一个非桥连氧原子形成
氢键，另一个非桥连的氧原子与His632末端Ne2氧原子形
关键词：拓扑异构酶I；抑制剂；抗肿瘤药物；喜树碱，非喜树 成氢键，从而稳定五价配位的催化中问体。然而，Tyr723羟
碱类拓扑I抑制剂 基0．4nm内没有发现可作为广义碱的侧链原子。最近，切
I与DNA的非共价复合物
割位点2l位为胞嘧啶的Topo
nm处
DNA拓扑异构酶(topoisomerase，Topo)是细胞内重要的TopoT0晶体结构测定结果表明，距Tyr723羟基0．23
核酶，主要通过催化作用改变DNA的拓扑结构…。DNA拓存在一个水分子，与Ar9590的胍基形成较强的氧键作用(距
扑异构酶I(topoisomeraseI，TopoI)是生物体内广泛存在 离为0．25nm)，这很可能就是活化Tyr723羟基的特异碱。
的一类必需酶，参与DNA复制、转录、重组和修复等所有关 在该晶体结构中，还发现磷酸基团旋转约75。，使得Lys532
键的核过程性j。该类酶通过调节超螺旋、连锁／去连锁以及 可以与一个非桥连氧原子形成氢键。这提示Lys532是继
I特异性抑
核酸解结作用，影响DNA拓扑结构。随着Topo
制剂喜树碱类似物在临床中的广泛应用，该酶现已成为设计 功能残基pJ。
新型抗肿瘤药物的重要靶点。目前美国国立癌症研究所 2 TopoI抑制剂
(NCI)药物机制分析电脑网络系统已将TopoI抑制剂列为 T0p0 I
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