萘啶衍生物的合成及其醛糖还原酶抑制活性研究.doc

萘啶衍生物的合成及其醛糖还原酶抑制活性研究 杜蕊，朱长进( （北京理工大学化工与环境学院，北京，100081） 摘 要：目的 开发一系列带有新型结构的醛糖还原酶抑制剂。方法 基于几种已存在的醛糖还原酶抑制剂的结构，经过4步反应，合成了。醛糖还原酶抑制剂；；ldose Reductase Inhibitory Activity DU Rui, ZHU Chang-jin (School of Chemical Engineering and Environment , Beijing Institute of Technology , Beijing 100081 , China) Abstract: Objective A series of aldose reductase inhibitors (ARIs) with new structures have been developed. Methods Based on several ARIs existed, three naphthyridine derivatives have been designed and synthesized via four steps of reaction, and the ALR2 activity of them three were tested. Results The three compounds showed a certain inhibitory activity, and the data of their activity were similar. Conclusion The bone structure of naphthyridine compound was reasonable, the activity might be better if the structure of the compound was improved or modified. Key words: aldose reductase inhibitors; naphthyridine; inhibitory activity 糖尿病（diabetes mellitus，DM）, 糖尿病患病率有急剧增加的趋势,已成为影响人类身体健康的常见疾病之一。大量研究证实, 糖尿病并发症是由于糖尿病患者体内多元醇代谢通路异常致使体内山梨醇蓄积造成。大量动物实验和临床研究表明醛糖还原酶抑制剂（aldose reductase inhibitors, ARIs） 可有效改善糖尿病患者多元醇代谢通路异常, 从而达到预防和延缓糖尿病并发症的产生[1]。因此，寻找高效低毒的治疗糖尿病并发症药物是国内外新药开发的主要目标之一。 对醛糖还原酶抑制剂上世纪0年代开发了数量的醛糖还原酶抑制剂，抑制剂主要有三大类环状酰亚胺衍生物，主要为海因类，化合物为sorbinil、minalrestat和fidarestat化合物fidarestat羧酸类衍生物化合物 epalrestat、、tolrestat 和zopolrestatepalrestat是目前全球唯一的醛糖还原酶抑制剂上市药物，但仅限于日本市场。羧酸类化合物体内不穿过膜，生物利用度小，。。必威体育精装版报道的芳磺酰类显示了良好的活性良好的药代动力学特性，预计可能在未来几年进入临床试验。。醛糖还原酶抑制醛糖还原酶抑制剂为了克服羧酸类和海因类化合物的弱点醛糖还原酶抑制剂设计合成全新的、非羧酸、非海因类的化合物是目前研究的一个新焦点1 合成路线 ,6-二胺基吡啶为起始原料，经过4步反应合成目标化合物5-7（图1），对化合物5-7进行之后的生物活性测定。 图1 1,8-萘啶衍生物的合成路线 Fig. 1 The synthetic route of the 1,8-naphthyridine derivatives 2 实验部分 2.1 主要材料与仪器 主要材料为2,6-二胺基吡啶，3-羰基丁缩醛，磷酸，乙酸酐，N-溴代琥珀酰亚胺（NBS），吗啡林，六氢吡啶，四氢吡咯，二异丙基乙基胺（DIEA），磷酸二氢钠磷酸氢二钠均为分析纯。 主要测试仪器：Varian mercury-Plus 400核磁共振波谱仪，Bruker ESQUIRE－3000 型质谱仪，X-4数字显示显微熔点测定仪瑞利UV-1201。 2.2 实验 2.2.1 2-胺基-7-甲基-1，8-萘啶的合成 三口烧瓶中3.0g 2,6-二胺基吡啶和25ml 磷酸，将溶解量取ml 3-羰基丁缩醛反应瓶中至1℃反应hr。将反应液中和至PH=8，氯萃取，有机层干燥得5.447g，产率 62%。 2.2. 2-乙酰胺基-7-甲基-1，8-萘啶的合成 将