阿尔茨海默病及药物治疗AD and therapy (Fudan).ppt

其他致病因素或学说 代谢因素：氧化 环境因素：过量锌、铜、铁、铝离子 第21对染色体上的APP基因编码 APP基因突变致家族性AD APP加工剪切： ①α分泌酶:产生可溶性APP(APPs), 阻止?-淀粉样蛋白产生 ②β分泌酶:产生?-淀粉样蛋白 ③γ分泌酶:裂解C-末端， 释放?-淀粉样蛋白 保护神经元免受损伤因素作用 帮助神经元生长和修复 防止细胞凋亡 APP 1.刺激小胶质细胞，引起炎症 2.产生自由基 3.增加胞内钙致细胞损伤 4.干扰钾通道的功能 5.降低神经元中胆碱浓度， 使乙酰胆碱的原料缺乏 6.载脂蛋白E4(APO E4)的作用 7.长期作用导致神经纤维缠结的产生. β-淀粉样蛋白对神经元的毒性： 不支持证据： 1、老年斑与痴呆缺乏相关性，邻近神经元损失不明显 2、转基因小鼠在斑块沉积前已有行为异常、突触丢失与可溶性Aβ增加有关 3、AD脑的某些脑区如小脑有大量老年斑，但无tau病理改变和神经元丢失 比较公认的AD发病机制 Aβ代谢改变（产生增加、降解/清除减少） Aβ42寡聚化，影响突触功能 胶质细胞和星状细胞激活致炎症反应、淀粉样斑块形成 进行性突触/神经元损伤 神经元离子通道稳态改变、氧化损伤 Tau蛋白异常寡聚化和高磷酸化 广泛的神经元功能障碍、细胞死亡、神经递质缺失 带有斑块和缠结病理学特征的痴呆 药物治疗： 针对潜在的“targets” 因为病因、发病机制有待进一步阐明 Phase III : A? aggregation inhibitors Antioxidants Secretase modulators (NSAIDs) and derivative R-flurbiprofen short of COX inhibitory activity NGF mimics PPAR agonists HMG-CoA reductase inhibitors (statins) Phase II Ampakines Calcium channel blockers GABA receptor antagonists Secretase inhibitors Glycogen synthase kinase inhibitors Intravenous immunoglobulin Muscarinic receptor agonists New cholinesterase inhibitors Nicotinic receptor modulators Passive A? immunization Phosphodiesterase inhibitors Serotonin receptor antagonists Phase I: Active A? immunization NGF gene therapy 他 克 林（1993），肝毒性 多奈哌齐（donepezil,1996） 加兰他敏 （galanthamine） 卡巴拉汀（rivastigmine） 石杉碱甲（huperzine A） 国际上数十种药物中，大多数以退出试验告终 1.维持胆碱能系统功能的药物： 多奈哌齐、加兰他敏（比利时）、 卡巴拉汀、石杉碱甲等。 不改变疾病的进程 效果维持时间：数月～2年。 NIA-Memory Impairment Study: 多奈哌齐18月后无效 2.抗淀粉样蛋白斑块免疫治疗:AN-1792 Elan公司停止试验（2002）。脑变大；T细胞浸润等。开始第二代免疫治疗 3. β、γ-分泌酶抑制剂：效果不显；影响髓鞘生成、发生等生理过程 4.抗氧化剂：维生素E，无效。 银杏提取物，结果不一 5.NMDA受体拮抗剂：美金刚（memantine） 对抗细胞坏死，受到关注。欧美批准 6.神经生长因子及其他神经营养因子： 效果较为肯定，给药较难，有希望 7.非甾体抗炎药：celecoxib, naproxen suspended because of cardiovascular risks （抑制PG I2） 8.雌激素及雌激素类似物：不能预防；但可能致癌、心血管疾病、增加痴呆危险。 9.他汀类，降低危险性，延迟AD产生，有希望 10.神经甾体与唾液酸结合的新型化合物