第三代高亲脂性CCB乐息平的药理学基础及临床应用.ppt

第一代CCB包括硝苯地平、非洛地平、维拉帕米，地尔硫卓等，它们的主要特点在于起效迅速，但作用持续时间短，为短效CCB，属于传统型CCB，需要一天多次给药，不良事件较常见。 第二代CCB采用新的制剂剂型以使其具有长效作用，包括有硝苯地平缓释片、非洛地平缓释片、硝苯地平控释片等，在胃肠道吸收时间延长，获得较长时间的血浆有效药物浓度，每天给药次数为1-2次；其分子仍为第一代CCB的分子，在体内细胞膜上的受体作用仍为短效。 第三代CCB则是本身固有长效机制的CCB分子，是真正的分子长效药物，包括氨氯地平、拉西地平等，其中氨氯地平血浆半衰期长，延长药物在血浆中存在的时间，在细胞膜上与受体结合的时间仍较短。 而拉西地平具有独特的高膜亲和力作用机制(membrane approach action)，血浆半衰期短，拉西地平分子贮存在脂质双层中缓慢释放，平稳地起降压作用，并减少了长血浆半衰期可能带来的不良作用。 * 乐息平（拉西地平）分子结构中芳香环正位是一个大的叔丁基，该基团具高亲脂性。这个巨大的亲脂基团可能是分子与二氢吡啶结合部位结合和解离动力学过程缓慢的决定因素，也是拉西地平的膜分配系数高的原因，使拉西地平分子储存于膜脂质深层，缓慢释放。 * 乐息平?具有高膜亲和作用机制---Membrane Approach 传统的二氢吡啶类钙拮抗剂，其降压效果与血中药物浓度密切相关，如氨氯地平。其药物分子直接进入钙通道与DHP结合位点相结合发挥其药物作用。而乐息平，除了从血中直接进入钙通道并与DHP位点结合发挥其作用以外，其大部分药物分子是经血管平滑肌细胞的细胞膜摄取并贮存在细胞膜脂质双层深部，缓慢释放，与钙通道结合而发挥作用的。经过几个小时，乐息平虽然从血中消除，但因为乐息平已贮存于血管平滑肌细胞膜内，缓慢释放，通过细胞膜到达钙通道结合位点并与之结合，故其能长时间持续维持药效，平稳降压。 * * 我们前面说到亲脂性高会使药物深深定位于膜脂质中的深处。这张图即可以看到拉西地平定位于膜深处，而尼群地平定位不如乐息平深，定位深的钙拮抗剂会“慢进慢出，平稳降压”，而定位浅的会“快进快出，爆发式作用，降压不平稳，副作用会发生多，不利于靶器官保护”。 * 这是二氢吡啶类钙离子拮抗剂作用于细胞膜上的钙通道受体的三室模型，二氢吡啶类钙离子拮抗剂在膜脂质层，细胞外液及受体蛋白之间流动。 首先药物会自细胞外液进入到膜脂质层内，与膜脂质层内钙通道的受体蛋白结合，阻断钙通道，松驰血管平滑肌，降低血压。而膜脂质内的药物也会向细胞外液流动，这样就出现膜内与膜外之间的药物流动关系，膜内及膜外的药物浓度将会取决于该药物的流进流出速度以及膜分配系数。 * 膜分配系数是药物在细胞膜内浓度达平衡状态时的参数，其越高代表膜内有效药物浓度越高。乐息平膜分配系数*较氨氯地平等更高，提示其膜内有效拉西地平的浓度高于氨氯地平。 胆固醇水平的增高会影响钙拮抗剂进入细胞膜内的浓度，由于乐息平是贮存在细胞膜内的，因此胆固醇水平的增高并不影响其发挥作用。而氨氯地平等因是在细胞膜表面移动结合，不能深入细胞膜深层，胆固醇水平的增高必然会影响其作用的发挥。我们看到虽然胆固醇水平的增高，几种钙拮抗剂的膜分配系数会下降，也就是膜内有效药物浓度会下降。乐息平膜分配系数在胆固醇含量增高时仍是最高，其受到的胆固醇含量的影响最小。 而我们知道很多高血压患者伴有胆固醇水平的增高，胆固醇水平增高也是形成动脉粥样硬化的重要原因。因此对于合并动脉粥样硬化的高血压患者，乐息平的降压效果会好于氨氯地平。同时乐息平也由于在膜内发挥作用，从而使其具有更好的抗动脉粥样硬化作用。 * 由于膜分配系数的不同，使乐息平在入膜速率及出膜速率也完全不同于其他二氢吡啶类钙拮抗剂。我们看到乐息平的入膜速度T1/2为30分钟，而其他药物小于30秒，出膜速度乐息平为53分钟，而其他药物为5分钟左右。这样可以看到乐息平“慢进慢出”的特点。这个“慢进慢出”的特点，使得乐息平降压为缓慢起效，作用平稳，副作用小，耐受性好。而相反的“快进快出”的钙拮抗剂就会出现“爆发式的”作用，就会有血压“忽高忽低”的情形，血压不稳定，会加重对靶器官的损害。 另外对高胆固醇血症的病人，膜内胆固醇含量增加时，会加快出膜速率，这样会影响药物的作用效果。因此对胆固醇水平高的高血压病人，要考虑相同的剂量，不同药物的作用效果。 * 体外实验中，拉西地平 (10-9 M)在去极化条件下（培养基中高钾浓度）引起兔基底动脉的缓慢松弛[20]，在正常的培养基中清洗60分钟后，血管恢复到收缩前的状态，再次置于去极化培养基中，血管再次收缩，然后迅速松弛，提示尽管经过了清洗，但拉西地平仍然存在于血管膜中。实际上，即使再经过2次60分钟的清洗期，仍然可以观察到血管松弛 。相比之下，氨氯地平 (1