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自然选择及其分子信号 摘要：人类学家一直致力于发现基因组中经历过自然选择作用的基因或基因组区域，这也是因为人们想更多的了解人类和其他生物体的进化过程，以及关于选择作用的推论是否能提供重要的功能信息，。我们介绍的不是具体的数学算法，而是介绍如何利用大规模的基因组序列数据和SNP数据来挖掘自然选择信号。需要说明，我们重点讨论关于大规模基因组序列数据的分析。 引言 近几十年来，人类遗传学家一直致力于发现基因组中经历过自然选择作用的基因或区域，以及自然选择作用对生物基因变异形成的贡献大小的研究。一种观点认为绝大多数存在于种属闻和种属内的变异都是中性的，它不影响生物的适合度，这被称为中性理论，该观点认为突变在人群中频率增高是由一些随机因素造成的，尽管人类新发生的这些突变不为携带它们的个体提供选择优势，因为某些随机因素导致的等位基因序列的改变叫做遗传漂变。 另一种观点认为目前我们观察到的变异中有很大的比例会影响个体的适合度，并归咎于达尔文自然选择，虽然这两种观点还一直没有应用到大规模基因组数据的有效价值，但目前研究的焦点已从对分子进化普遍法则和模式的理解，转向用特殊实例来解释描述因自然选择而形成的变异，这种类型的研究开展得越来越多，因为无论单个基因还是基因组，有关选择的作用模式和分布的研究都会为我们提供重要的基因功能信息。例如，假设疾病基因使表型特征表现出不适，那有疾病基因的区域一定会经历选择作用，即使对适合度的影响很小，经过漫长的进化时间，该区域也会留下楣当强的信号。因此通过鉴定人类基因组目前经历选择作用的区域，理论上可能会使我们发现潜在的遗传致病因素，这个研究的主要目的是通过当前知识来回顾选择对基因的影响，讨论用分子数据的方法来检测选择作用的方法，特别是用DNA序列和SNP数据。 选择作用模式的命名 对于选择作用的各种各样的解释的资料书中依然存在很多的疑惑，尤其因为大家所用的学术术语都不一样，为了不让它在使大家更加迷惑上有所贡献，我用简单的学术词命名了选择作用模式，也给他们下了通俗易懂的定义，大家在发表关于这个的观点时可以用这个来表达， 最基本的人类基因的学术词已经被定义好了，最典型的也是生物学的学者们最初遇到的模型就是等位基因，对于等位基因A和a而言，当他们可能形成的3种基因型（AA Aa aa ）的个体适合度不相同时，选择作用就会发生。如果 三种基因型的舒适度是（AA）Aa〉aa或是aa〉Aa〉AA），那么就会u发生一种选择，称为有向选择(directional selec—tion)。有向选择倾向于消除人群内部位点的变异；对种属间而言，是增加还是降低变异程度则取决于A或口是否为新生突变。如果杂合子具有很高的适合优势，例如AA＜Aa 或是Aa＞aa，那么显性作用就会发生，显性作用是平衡选择的一种，平衡选择(balancing selection)使变异在人群中长期存在，对于单倍体而言，如果A≠a或没有显性作用，那么就会发生选择作用，等位基因的选择系数是不一样的，对于单倍体而言它的选择系数=A-a。 分子进化文献中普遍使用正向选择、负向选择、净化选择、多样化选择等术语。在这里我们定义负向选择(negative selection)，是指因新生突变有害而被选择抑制的选择作用；而正向选择(positive seledtion)则是指能对群体生存有优势的突变，对选择有积极作用。显性作用和有向选择都是属于正向选择的事例，净化选择(purifyingselection)等同于负向选择，是指因新生突变有害而被选择抑制的选择作用。；在人类基因资料里，多样化选择(diversity selection)和分离选择是同义的，它能使两种或更多的表型同时有益，这种选择经常会增加变异性。在分子进化研究，通常都研究能使变异增加的任何一种选择，然而， 当人类中有极大的基因型改变，或是有各种各样形式的选择能增加基因变异，分离选择就显得会减少基因变异了，”多样化选择”的在基因方面的应用，就会被阻碍减少了。当一种新生变异不影响个体适合度时，（AA=aa=Aa）称为中性突变，一般而言，在这种情况下是不受选择作用影响的，拒绝中性进化的统计学方法被称为中性检验(neutrality，) 群体遗传学的预测 分子群体遗传学一个重要的研究方向就是要区分分子变异是中性变异（只被一些随机因素影响）还是选择作用，尤其是正向选择。中性变异的模型的重要一点就是它会允许对这个群体的舒适度有强有害的个体的出现，而且它也很快就会被从这个群体中消除掉，如果选择变异只包括这种强有力影响的变异