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肿瘤分子学.doc
肿瘤分子学
肿瘤分子学起源与演进、细胞分化与肿瘤、肿瘤生长的细胞生物学、肿瘤的侵袭与转移、血管生成与肿瘤、肿瘤的超微结构、肿瘤标记物、端粒和端粒酶与肿瘤、细胞凋亡与肿瘤、化学致癌因素及其致癌机制、物理性致癌因素及其致癌机制、病毒致癌因素及其致癌机制、免疫与肿瘤、激素与肿瘤、遗传与肿瘤、微卫星DNA与肿瘤、肿瘤基因及其调控机制、细胞周期与肿瘤、细胞信号转导与肿瘤和转基因动物技术www.ywnk120认为,细胞癌基因是人或动物细胞中固有的正常基因,参与调控细胞正常增殖、分化、凋亡及胚胎发育等重要的生物学功能,是维持细胞正常生命活动所必需的基因。病毒癌基因来源于细胞癌基因,是经过拼接、截短和/或重排后形成的融合基因。
(三)原癌基因的激活
原癌基因在机体生长发育过程完成之后,多处于封闭状态或仅有低度表达。当原癌基因的结构发生异常或表达失控时(原癌基因的激活),就会成为使细胞发生恶性转化能力的癌基因。
原癌基因可由以下几种方式被激活:1. 点突变:RAS基因家族中经常发生点突变;2. 基因扩增:MYC、ERBB基因家族在许多肿瘤中显示扩增;3. 染色体重排:如85%的Buriktt淋巴瘤中发现有t(8;14)(q24;q32)易位,使c-myc的表达受到IgG重链启动子的调控而过量表达;而慢性髓性白血病(CML)中的t (9; 22)(q34; q11)易位(费城染色体),使c-ABL和BCR融合,编码有较高的酪氨酸激酶活性的融合蛋白。4. 启动子插入,如病毒ALV插入到MYC的上游,其两端的LTR启动并增强了c-MYC的转录,从而诱导了淋巴瘤的产生。
一对细胞癌基因中只要有一个被激活,就可以以显性的方式发挥作用,使细胞趋于恶性转化。此外,不同癌基因在癌变过程中具有协同作用。
(四)癌基因的分类和功能
根据癌基因在细胞内相应的正常同源-原癌基因蛋白产物的生物学功能和生化特性可将癌基因分为以下几类:
1.生长因子:生长因子可刺激细胞增殖,如SIS的产物为血小板生长因子(PDGF)?链,可促进间质细胞的有丝分裂;INT2的产物为成纤维细胞生长因子3(FGF3);HST的产物为成纤维细胞生长因子2(FGF2)。
2.生长因子受体:生长因子受体与生长因子结合后形成蛋白质酪氨酸激酶,触发细胞的一系列反应。如ERBB1的产物为表皮生长因子受体(EGFR);FMS的产物为集落刺激因子受体(CSFR);KIT的产物为干细胞生长因子受体。
3.信号转导分子:本类细胞癌基因可分为两个亚类,一类是膜结合型的,其产物为蛋白质酪氨酸激酶,细胞癌基因SRC、ABL、ROS等均属此类。另外一类是胞质型的,其产物为蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶,位于胞质中,细胞癌基因PIM、MOS、RAF等属于此类。
4.转录因子:定位于核内,可调节某些基因转录和DNA复制,促进细胞的增殖,如细胞癌基因MYC、JUN、FOS等的产物。
5.细胞周期相关蛋白:Cyclin D、Cyclin E、CDK4等。
6. 细胞凋亡调节分子:Bcl-2。
七、 抑癌基因
(一)抑癌基因及其生物学功能
抑癌基因泛指由于其存在和表达,使机体不能形成肿瘤的那一类基因,也可称作肿瘤抑制基因。
确定抑癌基因的三个必需条件:1)肿瘤相应的正常组织中此基因表达正常;2)肿瘤中此基因功能失活或结构改变,或表达缺陷;3)将此基因的野生型导入此基因异常的肿瘤细胞内,可部分或全部逆转恶性表型。
抑癌基因在控制细胞生长、增殖及分化过程中起着十分重要的负调节作用,并能潜在地抑制肿瘤生长。点突变、缺失、启动子区CpG岛甲基化等变异使其功能丧失可导致细胞恶性转化而发生肿瘤。抑癌基因的变异通常是隐性的,只有两个等位基因的功能同时失活后才失去正常的抑癌功能。
(二)重要的抑癌基因
目前已知的重要的抑癌基因有p53、Rb、p16、BRCA1、BRCA2、APC、DCC、PTEN、VHL等。其中,p53是细胞周期中的负调节因子,与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能有关;Rb1是细胞周期的转录调节因子;INK4a编码的 p16INK4a为CDK的抑制剂,而p19ARF与Mdm2结合,稳定p53;VHL 调节蛋白水解;DCC、E-Cadherin为细胞粘附分子;APC参与?-catenin、Wnt信号通路的调节;MADR2、DPC4调节传导TGF??信号;PTEN为双特异性磷酸酶;BRCA1和BRCA2为转录调节因子,参与DNA损伤修复;MSH2、MLH1、PMS1、PMS2、MSH6参与错配修复。
八、细胞周期与肿瘤
(一)细胞周期的调节机制
在细胞周期中起调节作用的重要蛋白包括:正向调节的细胞周期蛋白(Cycli
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