药物作用的理化基础.ppt

药物作用的理化基础 2003.9 药物的作用 药物代谢 药效 结构特异性作用 结构非特异性作用 结构非特异性 一、Ferguson原理 药物的外环境浓度与药物的内环境浓度之间具有相关性 药物的外环境和内环境的热力学活性也有相关性 Pt / Ps St / So 不要求化学结构的特异性 麻醉药的热力学活性 结构特异性作用 药物分子存在特定的结构骨架或片断 分子形状 分子大小 立体 功能基配置 电子分布 结构的细微变化导致活性的强烈改变 药物受体相互作用的理论 一、占据学说 二、亲和力和内在活性学说 三、铰链学说 四、速率学说 五、诱导契合学说 六、大分子微扰学说 七、“双态”模型的占据----活化学说 八、第二信使系统 占据学说 R: 游离受体 D: 药物 RD: 被药物占据的受体 E: 药物与受体结合后产生的生物效应 k1: 药物与受体吸附作用 k2: 药物与受体解吸附作用 亲和力和内在活性学说 k3=1, 完全激动剂； k31, 部分激动剂； k3=0, 拮抗剂 铰链学说 受体有二个药物结合部位 特异部位----与激动剂的药效团作用 非特异部位----与拮抗剂的非极性基团作用 速率学说 药物的生物效应在药物与受体相接触的瞬间发生，与单位时间内药物分子同受体相接触的次数成正比。 激动剂与受体的结合和离解都很快，而且离解速率大于结合速率。 拮抗剂结合速率大于离解速率。 诱导契合学说 根据酶-底物相互作用时酶的构象受底物的诱导发生改变而提出。 受体分子与药物结合和解离时，构象发生可逆的变化。 激动剂与受体结合后，使受体构象变化引起生物活性。 拮抗剂虽与受体结合，但不能诱导构象变化 大分子微扰学说 特异性微扰 激动剂与受体的结合过程 非特异性微扰 拮抗剂与受体的结合过程 双态模型占据----活化学说 受体有二种状态：活化态R*和非活化态R, 二种状态处于动态平衡。 激动剂 R R* 拮抗剂 第二信使系统 药物与受体相互作用，引发一系列生物化学反应或称级联反应而影响细胞效应器。这些级联反应是通过第二信使系统实现的。包括以下几种： 配体控制的离子通道 酶催化作用的受体 G蛋白偶连的受体 配体控制的离子通道受体 烟碱样乙酰胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、抑制性氨基酸受体、和5-HT受体等属于此类 连接有酶活性的受体 具有酪氨酸激酶活性的受体 鸟苷酸环化酶受体 G-蛋白偶联的受体 药物---受体相互作用能 分子识别与相互作用 键合类型 立体作用 共价键结合 分子识别与相互作用 互补性 适配性 无高能垒 ΔGo = -RTlnKd ΔGo = ΔHo-TΔSo 键合类型 静电作用 离子键 离子—偶极作用 N：气体常数， 偶极---偶极作用 氢键作用 电荷转移作用 电荷给体是富含电荷的分子或基团，如烯、炔、芳环、杂原子。 电荷的受体是缺电子的基团。烯、炔、含拉电子基团的芳环。 螯合作用 配位体上供电子的基团只限于含氧、氮、硫原子的基团。 金属离子铁、镁、铜、锌、锰、钴等。 螯合环常见和稳定的是四元环和五元环。 立体作用 药物与受体的识别和结合过程是在三维空间中发生的，若药物的手性中心是与受体的结合部位，其不同的异构体活性差别较大。 R（-）肾上腺素 S（+）肾上腺素 （-）普奈洛尔 (+）普奈洛尔 R（-）11-羟-10-甲基阿扑吗啡（激动） S（+）11-羟-10-甲基阿扑吗啡（拮抗） 范德华作用 作用能-0.5 kcal/mol 距离4-6 A 作用半径 构象变化 药物分子 受体分子或酶分子 疏水作用 熵增高 能量0.7 kcal/mol 药物与受体的共价结合 青霉素 氮芥 卡巴砷 酶抑制剂 * -0.5~-1 范德华力 -1 疏水作用 -1-~-7 电荷转移 -1~-7 氢键 -1~-7 偶极-偶极键 -1~-7 离子-偶极键 -5 离子键 -10 增强的离子键 例 键能 键型 *