奥美拉唑的生产工艺设计.doc

《制药工艺学》课程见习总结报告 奥美拉唑的生产工艺设计 药学 院 制药工程 系 2013年4月8日 目 录 3 1.1 奥美拉唑的性质 3 1.2 奥美拉唑的药理作用及不良反应 3 1.3 奥美拉唑的常见剂型 4 2 工艺路线及主要反应原理 4 2.1 工艺路线 4 2.1.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）反应 5 2.1.1 奥美拉唑的合成路线 6 2.2 主要反应原理 7 2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理 7 2.2.2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理 9 2.3 奥美拉唑的成产工艺流程 10 2.4 反应设备 11 2.5“三废”处理及综合利用 11 3 总 结 12 参考资料 12 1 绪 论 瑞典 AstraZenaca 公司研制奥美拉唑(omeprazole)是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂，为治疗胃溃疡的特效药。奥美拉唑分子由苯并咪唑通过亚砜基连接吡啶环组成，内含手性硫原子，故存在 S-(-)型和 R-(+)型对映异构体。相对于外消旋体和 R-构型奥美拉唑，S-构型奥美拉唑的疗效好，毒副作用低。光学活性 S-2 构型奥美拉唑镁盐(商品名 Nexium)已于2000 年在瑞典首次上市。通过对外消旋体进行拆分是获得 S-奥美拉唑对映体的方法之一。目前，拆分奥美拉唑的方法有：高效液相色谱、结晶法（WO9702261）、模拟移动床色谱和化学拆分等。 1.1 奥美拉唑的性质 奥美拉唑（omeprazole简称OPZ）是1988年由瑞典Astra Zenaca公司开发成功，并在瑞士首先上市，1998年通过FDA批准在美国上市，商品名为”洛塞克”。奥美拉唑的化学名为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，分子式C17H19N3O3S ，分子质量为345.41，化学结构式如图（1）所示。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末，溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147～150 ℃。奥美拉唑呈弱碱性，在pH值为7～9 的条件下化学稳定性好。 图（1） 奥美拉唑结构式 1.2 奥美拉唑的药理作用及不良反应 1.2.1药理作用 用于治疗胃酸过多、胃食管反流病、糜烂性食道炎（4-8 )周短期治疗，经内窥镜检查）、良性活动性胃溃疡和活动性十二指肠溃疡等疾病、腐蚀性食管炎的维持治疗。 1.2.2 不良反应 1.2.2.1 本品耐受性良好，常见不良反应是腹泻、头痛、恶心、腹痛、胃肠胀气及便秘，偶见血清氨基转移酶（ALT，AST）增高、皮疹、眩晕、嗜睡、失眠等，这些不良反应通常是轻微的，可自动消失，与剂量无关。长期治疗未见严重的不良反应，但在有些病例中可发生胃粘膜细胞增生和萎缩性胃炎。 1.2.2.2 治疗胃溃疡时，应首先排除溃疡型胃癌的可能，因用本品治疗可减轻其症状，从而延误治疗。肝肾功能不全者慎用。本品为肠溶胶囊，服用时注意不要嚼碎，以免药物在胃内过早释放而影响疗效。本品可延缓经肝脏代谢药物在体内的消除，如安定、苯妥英钠、华法令、硝苯啶等，当本品和上述药物一起使用时，应减少后者的用量。虽然动物实验表明，本品无胎儿毒性或致畸作用，但对孕妇一般不用，对哺乳期妇女也应慎用。 1.3 奥美拉唑的常见剂型 胶囊剂、注射剂、冻干注射剂、肠溶胶囊、肠溶片剂。 2 工艺路线及主要反应原理 2.1 工艺路线 奥美拉唑（7-1）为苯并咪唑类化合物，结构上可分为苯并咪唑和取代吡啶两部分，亚黄酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应中进行。根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，有四种合成途径。本文选择以下方法。因为反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑（7-1）采用的方法。 2.1.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）反应 这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7-7）两个关键中间体。 2.1.1.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成 它是以对氨基苯甲醚为原料，经氨基保护和硝化反应生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺，再用SnCl2/HCl、Fe/HCl法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基邻苯二胺。 (1)4-甲氧基邻苯二胺在CS2/KOH/C2H5OH条件下成咪唑环，或4-甲氧基苯二胺不经分离，直接与乙氧基还原酸钾作