药理学--人工合成抗菌药.ppt

医学课件 第四十三章 人工合成抗菌药 人工合成抗菌药 喹诺酮类抗菌药(quinolones) 磺胺类抗菌药(sulfonamides) 其他合成类抗菌药(others) 第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolones 第三代 氟喹诺酮类 【构效关系】 基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。 【构效关系】 C6引入氟； 抗菌活性↑ N1引入环丙基； 抗菌活性↑，对衣原体、支原体作用↑ C7引入哌嗪环； 口服F↑，穿透力↑ C8引入氯或氟； 抗菌活性、光敏反应↑ 甲氧基取代C8氟或氯 光敏反应↓ 【抗菌作用】 抗菌谱：广谱抗菌药 对需氧的G-菌(包括铜绿假单胞菌)有强大杀灭作用； 对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好 对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。 抗菌活性：杀菌药 【抗菌机制】 通过抑制DNA螺旋酶（DNA gyrase）作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。是对G-菌的作用靶位。 抑制拓扑异构酶Ⅳ，干扰DNA复制。是对G+菌的作用靶位。 氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶Ⅱ影响较小 。 【体内过程】1、吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%2、分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（如氧氟、环丙、培氟）能达治疗浓度3、代谢与排泄：多数经尿排泄，尿中浓度高；少数药物(如培氟沙星）经肝代谢，胆汁排泄。 【临床应用】 适用于敏感菌感染1、泌尿生殖道感染 环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星与β内酰胺类同为首选；环丙沙星为铜绿色假单胞菌尿道炎首选。 2、肠道感染 首选用于治疗志贺菌引起的痢疾；替代氯霉素首选用于伤寒沙门菌引起的的伤寒； 【不良反应】 1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3~5%）。 2、中枢神经系统毒性 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作，可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致。 二、常用氟喹诺酮类药物 第一个用于临床的氟喹诺酮类药； 口服生物利用度较低，t1/2为3-4h； 主用于革兰氏阴性菌引起的肠道、泌尿道感染 和 淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染； 对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。 环丙沙星(ciprofloxacin) 体外抗菌活性最强（对G-菌）； 对铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌 抗菌活性高； 对氨基糖苷类/第3代头孢耐药菌仍敏感。 对多数厌氧菌不敏感。 氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,) 胆汁中浓度高(为血浓的7倍)，尿中原形70%； 对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌 有效。 左氧氟沙星(levofloxacin) 第三代中安全性、有效性最优； 抗菌活性是氧氟-2倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌 有较强杀灭作用，对MRSA有活性。 氟罗沙星(fleroxacin) 洛美沙星(lomefloxacin） 司帕沙星（sparfloxacin) 广谱、高效、长效； 体内抗菌活性较高， 光敏反应多见。 莫西沙星(moxifloxacin） 高效、广谱； 对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强； 不良反应发生率低，几乎无光敏反应。 该类药物是最早合成的人工合成抗菌药，随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应用逐渐减少，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。 【不良反应】 较多见 1、泌尿系统损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见(1)多饮水：增加尿量、降低药浓(2)碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿(3)定期检查尿液 2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史 3、血液系统反应：粒细胞减少，血小板减少，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血 4、神经系统：头晕、乏力，新生儿胆红素脑病；驾驶员、高空作业及新生儿不宜用 5、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻 常用磺胺类药物 1.全身感染用药 磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD） 口服易吸收，血浆蛋白结合率45%，易透过血脑屏障，脑脊液浓度高。 治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，也可首选治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓肿。 但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。 一、甲氧苄啶(trimethoprin,TMP)