2-酮基-3-脱氧辛酸(KDO)的合成研究.docVIP

  2-酮基-3-脱氧辛酸(KDO)的合成研究 郑珊珊，黄家声，高亮，杨劲松** （四川大学华西药学院，四川成都 610041） 5 摘要：D-甘露糖为原料，通过 Wittig 反应延长碳链，生成长链α, β不饱和辛烯酸酯，然 后通过构建环状亚硫酸酯，β消除反应等将其温和地转化为α羰基糖酸酯，以八步 36.3%的 总产率完成了 4,5;7,8-二异亚丙基-3-去氧-β-D-甘露-2-辛酮糖乙酸酯的合成。 关键词：天然药物化学；KDO；脂多糖；合成 中图分类号：R914.5 10 Synthesis of 3-deoxy-oct-2-ulosonic acid Zheng Shanshan, Huang Jiasheng, Gao Liang, Yang Jinsong (West China School of Phamacy, Sichuan University, Chengdu, Sichuan, 610041 China)  15 Abstract: As the raw material, D-mannose was extended in the carbon chain by the Wittig reaction, turning to α,β-unsaturate octenoate. By β-elimination of the corresponding diol cyclic sulfite and the in situ trapping (DBU/ TMSCl) into enol silyl ether, it was moderatly converted to α-oxocarboxylic acid ester. With total eight steps yielding 36.3%, the synthesis of Ethyl 4,5:7,8-di-O-isopropylidene -3-deoxy-β-D-manno-2-octulopyranosonate was completed. Key words: Natural Medicinal Chemistry; KDO; LPS; synthesis 20 0 引言 高碳糖 3-deoxy-oct-2-ulosonic acid (KDO)是革兰阴性菌细胞壁脂多糖（Lipopolysaccha- ride, LPS）重要组分之一。LPS 由 O-抗原重复单元（O-antigen）、核心寡糖（core oligosac- charide）和类脂 A（lipid A）三部分组成。疏水组分类脂 A 和亲水组分核心寡糖通过 KDO 25 30 35 共价联结，具有毒性[1]。有报道称[2]KDO 极有可能因在 LPS 中的键合作用而对革兰阴性菌 的生长起至关重要的意义。随着细菌飞速产生的耐药性，发展新型抗生素已迫在眉睫。3- 脱氧-D-甘露-辛酮糖酯胞苷转移酶（CMP-KDO 合成酶）是 KDO 掺入到 LPS 的限速酶。通 过合成 CMP-KDO 合成酶抑制剂，使类脂 A 前体聚积以杀灭细菌，这一新途径对发展新型 抗生素具有战略意义。因此，KDO 及其衍生物作为潜力巨大的新型抗生素生力军，其制备 合成引起人们广泛兴趣。最简单的 LPS 是由大肠杆菌再突变体产生的 Re-LPS（图 1）。有 报道称，相较于 Lipid A，KDO 重复单元更有可能是使大肠杆菌 Re-LPS 具有潜在抗癌活性 和细胞因子诱导活性的关键部位[3] 。 作为 LPS 的特征组分[4]及不断被发现的生理活性，KDO 正越来越受到合成化学家们的 关注，特别是建立高立体选择性和立体控制性的合成方法引起了很多合成化学家们的兴趣。 目前 KDO 主要有酶合成法、以糖为原料的半合成法和以非糖为原料的全合成。上述方法步 骤普遍较长，条件不易控制，或立体选择性差或用到高毒高污染的试剂。故期望建立一种步 骤更短，更方便高效且绿色的方法合成 KDO。 本文以 D-甘露糖为原料，通过 Wittig 反应延长碳链，构造八碳长链酸酯骨架，然后经 生成环状亚硫酸酯，β消除反应等将其温和地转化为α羰基糖酸酯，以八步 36.3%的总产率 作者简介：郑珊珊，（1989-），女，硕士研究生，主要研究方向：糖化学 通信联系人：杨劲松，（1969-），男，教授，主要研究方向：糖化学. yjs@scu.edu.cn -1-   40  完成了 4,5;7,8-二异亚丙基-3-去氧-β-D-甘露-2-辛酮糖乙酸酯的合成，为下一步与 LPS 的核 心多糖相连接提供原料(图 2) 。 图1 Re-LPS的结构式 Fig. 1 The structure of Re-L