基质金属蛋白酶及其组织抑制物与心血管疾病的关系.pdfVIP

安 徽 医 药 AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal2012Dec；16(12) ·1739· 基质金属蛋白酶及其组织抑制物与心血管疾病的关系 时义宝，褚 俊 (安徽医科大学附属省立医院心内科 ，安徽省立医院心血管病研究所，安徽 合肥 230001) 关键词：基质金属蛋 白酶；组织抑制物；心血管疾病 (2)前肽结构域，由77—78个氨基酸组成，其保守序列 PRCGV／NPD中半胱氨酸对酶原形式的维持至关重要，主要 基质金属蛋白酶 (MatrixMetalloproteinases，MMPs)是一 作用是保持酶原的稳定。当该区域被外源性酶切断后，MMPs 组能特异性降解细胞外基质 (ECM)及构成成份的锌离子 酶原被激活；(3)催化结构域，由160—170个氨基酸组成，含 (zn“)依赖性蛋白水解酶家族，金属蛋 白酶组织抑制因子 有一段十分保守的氨基酸序列 ：HEXGHXXGXXH，其中的三 (Ti$sueMatrixMetalloproteInaseinhibitors，TIMPs)是MMPs的 个组氨酸被认为可与酶活性中心的锌离子结合形成配位键， 特异性 内源性抑制酶，MMPs和TIMPs之间的动态平衡是维 对发挥酶的催化作用至关重要；(4)富含脯氨酸的铰链结构 持心肌胶原纤维降解与重构及心脏结构正常的重要因 域 ；(5)羧基末端结构域，与酶的底物特异性有关。除MMP- 素 。研究表明，MMPs的异常表达及活性增强在心肌胶原 2、7、26外的c端都有一个类血红素结构域 ，参与大分子底物 基质重构起重要作用，导致心脏扩大、心脏泵功能的降低，其 的识别及同特异性基质金属蛋 白酶抑制物的结合。MMPs成 活性通过转录后调节机制可特异性被内源性 TIMPs所抑制。 员在上述结构的基础上各有特点，各种 MMP问具有一定的 因此，合理调控心肌细胞 MMPs的表达和活性及 MMPs／ 底物特异性 ，但不是绝对的。同一种MMP可降解多种细胞外 TIMPs平衡，是控制心肌重构及减轻泵功能受损的重要措施 基质成份 ，而某一种细胞外基质成分又可被多种MMP降解， 之一，将有利于心血管疾病的治疗。本文对 MMPs及TIMPs 但不同酶的降解效率各有不同。 在心血管疾病发生发展中的作用作一综述。 1．1．2 生物学功能 许多细胞如成纤维细胞、平滑肌细胞、 1 MMPs及TIMPs的结构与生物学功能 内皮细胞及哺乳类动物成熟心肌细胞均可分泌MMPs，心肌 1．1 MMPs的结构与生物学功能 组织中的MMPs主要来源于成纤维细胞。MMPs在胚胎发 1．1．1 结构 MMPs是 自然进化中高度保守的一类酶，广泛 育、组织塑型中起着不可替代的作用，也具有重要的病理生理 分布于植物、脊椎动物、无脊椎动物中。在正常稳定状态组织 意义。MMPs的异常表达和活性增强参与了许多心血管疾病 中一般由5个功能不同的结构域组成：(1)疏水信号肽结构 的发生和疾病过程的恶化，如动脉粥样硬化、急性冠脉综合 域，由l7～29个氨基酸组成，位于N端，主要引导酶的分泌； 征、心肌纤维化、心力衰竭等。目前MMPs家族已分离鉴别出 26个成员，编号分别为 MMP1—26，根据其降解的底物不同 作者简介：时义