07-芳胺类药物的分析.docVIP

第七章 芳胺及芳烃胺类药物的分析 芳胺类药物是指氨基直接与苯环相连的药物；芳烃胺类药物是氨基在烃基侧链上的药物。 按照结构特点可分为： 芳胺类：酰胺类、对氨基苯甲酸酯类 苯乙胺类 氨基醚衍生物 第一节 芳胺类药物的分析 一、结构和性质 (一) 对氨基苯甲酸酯类 1、结构特点 对氨基苯甲酸酯的基本结构 氨基没有被取代，具有游离的芳伯氨基。代表药物有： 2、性质： （1）具有芳伯氨基，显芳伯氨基的特性(可发生重氮化或重氮化-偶合反应) （2）碱性 具有脂烃胺侧链，游离碱多为碱性，能与生物碱沉淀试剂发生反应。 （3）具有酯的结构，容易水解。 （4）紫外吸收。 （5）游离碱易溶于有机溶剂，其盐可溶于水。 (二) 酰胺类 1、结构特点 这类药物是苯胺的酰基衍生物，并且在酰胺基的邻位、或对位上有取代基。 这类药物的代表药物有： 对乙酰氨基酚 盐酸利多卡因 2、性质： （1）水解后可发生重氮化反应 利多卡因，由于在酰胺基的邻位上有两个甲基，使利多卡因有很大的空间位阻，所以利多卡因水解较为困难。（利多卡因在80%的硫酸溶液中加热才能水解） （2）可与FeCl3反应 分子中具有酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物（对乙酰氨基酚），可与FeCl3作用呈色。 （3）碱性 利多卡因的侧链中具有叔氨N原子，显弱碱性，能与酸成盐，并且，能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应。 （4）紫外吸收 由于在这类药物的分子中具有苯环结构，所以具有紫外吸收。 二、鉴别反应 1、重氮化-偶合反应 凡具有芳伯氨基（或潜在芳伯氨基）的药物，（水解后）可以在酸性溶液中与NaNO2TS发生重氮化反应，再与碱性(-萘酚偶合产生红色偶氮化合物。 注意：盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与NaNO2作用生成的乳白色的N-亚硝基化合物沉淀（不是重氮化偶合反应）。 2、三氯化铁反应 分子中具有酚羟基的（或潜在酚羟基）药物，（水解后）可与FeCl3TS作用显蓝紫色。 对乙酰氨基酚 + FeCl3　—→ 蓝紫色铁的络合物 3、与金属离子反应 （1）与铜离子的反应 （2）与钴盐的反应 4、羟肟酸铁的反应 具有酰胺结构的药物 羟肟酸 羟肟酸铁 紫红色羟肟酸铁，随即变为暗棕色至棕黑色。 5、与生物碱沉淀试剂反应 分子中具有烃胺侧链的药物，可与一些生物碱沉淀试剂（如：AuCl3、K2HgI4，苦味酸等）在酸性溶液中产生沉淀。沉淀一般都具有一定的颜色或熔点，可根据沉淀的颜色或测定沉淀的熔点进行鉴别。 常用的生物碱沉淀试剂有：AuCl3试液、I2+KI（碘试液）、K2HgI4（碘化汞钾试液）。 苦味酸试液等。 6、水解产物的反应 具有酯结构的药物（如苯佐卡、普鲁卡因等），可在碱性溶液中水解，利用水解产物可对它们进行鉴别。 （1）苯佐卡因的鉴别试验 苯佐卡因在氢氧化钠试液中加热，水解产生对氨基苯甲酸钠和乙醇。乙醇可与碘试液反应生成碘仿。 （2）盐酸普鲁卡因的鉴别试验 盐酸普鲁卡因与氢氧化钠溶液作用，生成普鲁卡因的白色沉淀。加热时沉淀变为油状物，继续加热，普鲁卡因的酯键水解，产生对氨基苯甲酸钠和二乙氨基乙醇。二乙氨基乙醇为碱性气体，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。溶液放冷后，加盐酸酸化，则析出对氨基苯甲酸的白色沉淀。此沉淀能在过量的盐酸中溶解。 7、制备衍生物测定熔点 8、紫外特征吸收光谱 9、红外吸收光谱 三、特殊杂质检查 1、乙酰氨基酚杂质检查 对乙酰氨基酚合成工艺 中国药典规定：对乙酰氨基酚中除检查酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣等一般杂质外，还需要检查：乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质（对氯乙酰苯胺）、对氨基酚等特殊杂质。 （1）醇溶液的澄清度与颜色 ① 检查原理：对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如果其乙醇液不澄清或有颜色，说明在有杂质存在。 ② 杂质来源：对乙酰氨基酚的生产工艺中使用铁粉作还原剂，如果带入成品中，则导致对乙酰氨基酚的乙醇溶液产生浑浊；中间体对氨基酚的有色氧化物在乙醇中显橙红色或棕色。 （2）有关物质（对氯乙酰苯胺） ① 杂质来源：以对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚时，如果发生这样的副反应就能够引入对氯乙酰苯胺。 ② 检查方法：药典上是用TLC法来检查对氯乙酰苯胺。 操作法： 样品液 对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50(g/ml） 分离系统 硅胶GF254/氯仿-丙酮-甲苯（13∶5∶2） 点样量 样品液：200(l 点于同一硅胶GF254薄层板上 对照液：40(l 判断 在254nm波长紫外灯下观察， 供试品中与对照品主斑点Rf值相同的斑点 的大小与颜色不得超过对照品主斑点的大小与颜色